肥胖是一个全球性的健康问题，因为全球超重增加的后果之一是多种代谢并发症的患病率增加，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。NAFLD包括一系列肝脏病变，包括单纯性脂肪变性，最终可能导致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化和肝硬化。NAFLD伴随着活性氧（ROS）和氧化应激的过度产生，这些因素被认为是NASH的重要驱动因素，并被认为是促进肝细胞死亡以及随后导致纤维化的炎症和修复反应的驱动因素，如果不能解决，则会导致肝硬化。肥胖和胰岛素抵抗是NAFLD的主要危险因素，因为大约70%的T2D肥胖患者存在NAFLD。最近的研究揭示了肝巨噬细胞（LMs）在肥胖相关胰岛素抵抗进展中的关键作用，而与其炎症状态无关。
肝脏是负责新陈代谢的中枢器官。肝脏的特点是线粒体数量多、密度大，为自身和身体其他部位提供代谢燃料。线粒体对肝功能至关重要，也是细胞内ROS生成的主要来源，因此线粒体适应不足可能是从肥胖到NAFLD和最终NASH病理进展的核心因素。
MicroRNAs（miRNAs）是一种长度约为21至23个核苷酸的短单链非编码RNAs，可与靶mRNA结合，导致其降解和/或抑制蛋白质翻译。新的证据表明，miRNAs能够在转录后水平调节线粒体功能，影响生理和病理条件下的稳态、能量代谢、氧化应激和细胞凋亡。之前的研究表明，在肥胖和胰岛素抵抗中，LMs表达miR（一种靶向NRF2（核因子E2相关因子2）蛋白的miRNA）。
具体而言，研究人员发现LM特异性miR-沉默可恢复内源性抗氧化反应，增加NRF2蛋白水平，并激活其下游靶标NQO1和GSTP1。这些结果表明miR-也可以调节NRF2的活性。磷酸化是NRF2的关键翻译后修饰，并参与其调控的多个方面。这些翻译后修饰可能会影响NRF2的稳态、活性和核输出。细胞内代谢物是NRF2磷酸化和活性的关键调节因子。已有研究表明，由延胡索酸水合酶（FH）活性降低引起的延胡索酸积累可以直接增加NRF2磷酸化。然而miR-是否在肥胖期间调节细胞代谢，导致不同的NRF2活性仍有待探索。
近日，Gastroenterology（IF22.）期刊在线发表了一篇题为HepaticmiR-drivesfumaraseactivitypreventingNRF2activationduringobesity的研究论文，发现Irg1（免疫应答基因1）作为miR-的一个新靶点，可产生一种影响NRF2功能的TCA衍生物衣康酸酯，揭示了miR-能够在肥胖个体和肥胖诱导的以肝脏脂肪过度积累为特征的胰岛素抵抗小鼠模型中通过调节TCA循环的特定酶和代谢物来损害细胞内肝脏代谢和NRF2活性的作用机制。
Fig1.miR-通过激活FH消耗延胡索酸来抑制NRF2活性的作用机制
首先，研究人员对肥胖小鼠的肝巨噬细胞（LMs）进行了转录组学分析，确定了Irg1（免疫反应基因1）作为miR-的靶标。IRG1可催化TCA衍生物衣康酸酯（琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制剂）的产生。研究发现，肥胖中的miR-水平增加与Irg1表达降低有关，在体外和体内沉默miR-后，可恢复Irg1的表达。此外，miR-过表达降低了Irg1表达和体外衣康酸的产生。与IRG1水平和衣康酸产量的降低一致，研究人员还观察到肥胖期间SDH活性的上调。然而，令人惊讶的是，延胡索酸水合酶（FH）活性在肥胖肝脏中也被上调，导致其底物延胡索酸的消耗。
Fig2.miR-沉默与琥珀酸脱氢酶和延胡索酸酶活性降低有关
随后，研究人员使用原位单细胞活性测定和分子动力学模拟对miR-沉默后肥胖小鼠和人肝脏类器官的TCA酶活性和动力学进行分析。结果发现miR-沉默选择性地降低了SDH和FH的活性，导致其相关底物琥珀酸和延胡索酸的积累。此外，分子动力学分析结果揭示了衣康酸酯不仅作为SDH还作为FH的竞争性抑制剂的潜在作用。这些结果表明沉默miR-通过减少肥胖中延胡索酸的产生来抑制NRF2的活性。
Fig3.miR-通过减少肥胖中的延胡索酸来降低NRF2的稳定性
总之，本研究揭示了miR-通过激活FH消耗延胡索酸来抑制NRF2活性的新机制。表明肝脏miR-会触发TCA循环中FH的过度活跃，导致肥胖患者的抗氧化反应受损。
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