1.文章来源
年1月，美国加州大学圣地亚哥分校ArielE.Feldstein教授团队在Journalofhepatology杂志上发表了题为Hepatocytepyroptosisandreleaseofinflammasomeparticlesinducestellatecellactivationandliverfibrosis的文章，报道了肝细胞焦亡并释放炎症小体促进肝星状细胞活化和肝纤维化的新机制。
2.研究背景及科学问题
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而诱导强烈的炎症反应[1]。已有研究报道细胞焦亡在肝脏疾病中起到关键作用[2]，然而，肝细胞发生焦亡并释放炎性因子在肝脏疾病中的作用机制尚不清楚。
3.重要发现
1）NLRP3炎性小体激活后肝细胞发生焦亡
为了探究肝细胞能够发生焦亡，作者利用NLRP3炎性小体激活物处理原代小鼠肝细胞、人肝细胞，检测焦亡相关的指标，包括LDH排放、细胞活性检测、ASC外排等，结果显示肝细胞发生了依赖于Caspase-1的细胞焦亡。此外，在肝细胞培养基上清中发现，肝细胞焦亡后能够释放出活化的炎性小体蛋白和IL-1β等。综上，肝细胞能够发生焦亡，并释放出炎性因子。
2）肝细胞焦亡能够诱导肝纤维化
为了探究肝细胞焦亡在肝损伤中的作用，作者构建了肝脏特异过表达NLRP3的小鼠，即Nlrp3KICreA小鼠。检测焦亡相关指标，发现Nlrp3KICreA小鼠能够自发性的发生肝细胞焦亡，并伴有肝纤维化。给予WT小鼠和Nlrp3KICreA小鼠炎症刺激，发现Nlrp3KICreA小鼠更易发生炎症和肝细胞死亡。此外，作者在人类肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝纤维化的样本中检测了Caspase-1的活性，发现NASH患者和肝纤维化患者的肝脏和血清中Caspase-1活性升高，且与肝脏损伤程度相关。以上结果提示肝细胞NLRP3激活、肝细胞焦亡和肝纤维化之间密切相关。
3）肝细胞焦亡释放的炎性因子诱导肝星状细胞活化
为了探究肝细胞焦亡和肝纤维化之间的潜在调控机制，作者用NLRP3寡聚物（NLRP3-YFPoligomeric：诱导细胞中NLRP3的自发齐聚和激活）处理人肝星状LX2细胞。结果显示，随着LX2对NLRP3寡聚物的吸收，细胞的形态逐渐向肌成纤维细胞转变，说明肝星状细胞被激活。此外，处理后的LX2细胞中肝纤维化的相关蛋白，呈上调趋势，且这种上调趋势依赖于Caspase-1活性的激活及内吞作用。为了检测肝细胞裂解上清液是否能导致星状细胞活化，作者用LPS和Nig处理过的，且过表达ASC-YFP的HepG2细胞的上清液处理LX2细胞，结果显示星状细胞活化。综上研究表明，肝细胞释放的炎性因子被星状细胞吸收，诱导星状细胞激活并导致肝纤维化。
4.对领域贡献
本研究阐明肝细胞能够发生细胞焦亡并释放炎性因子，肝星状细胞能够内化炎症因子，产生炎症反应并诱导肝纤维化。该作用机制表明通过调控细胞外NLRP3水平，可作为治疗慢性肝病的一种新型策略。
5.存在问题与分析
本文虽证明肝细胞释放的炎症因子能够诱导肝星状细胞活化，但星状细胞通过什么方式内化炎症因子，且内化的炎症因子导致星状细胞的活化和肝纤维化的作用机制并没有深入研究。此外，该作用机制还需要在动物体内进一步探究。
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