非酒精性脂肪肝(NAFLD)是世界上主要的慢性肝病。其更高级的亚型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，意味着进行性肝损伤，可导致肝硬化和肝细胞癌。非酒精性脂肪肝(NAFLD)正在成为全球领先的慢性肝病。NAFLD被认为是代谢综合征的肝表现，通常与代谢危险因素有关，包括肥胖、血脂异常、高血压和糖尿病。世界范围内肥胖率和2型糖尿病发病率的上升与全球NAFLD患病率的上升同步。本文就NAFLD的流行病学、代谢机制以及肝细胞癌的发病新机制进行综述。
NAFLD流行病学
据估计，NAFLD在全球有10亿人，NAFLD在世界各地理区域的流行程度有相当大的差异。中东和南美洲的NAFLD发病率最高，非洲最低。在过去30年中，NAFLD在美国的流行率从-年的20%上升到-年的32%。虽然病*性肝炎在美国的流行率一直在下降，但NAFLD却有了巨大的增长。类似的增长也出现在世界其他地区，包括欧洲、中国、印度和其他地区。因此，NAFLD已成为一个全球健康问题，造成了严重的社会经济负担。
NAFLD的代谢机制
导致NAFLD的代谢机制反映了肝脏能量代谢的不平衡，能量过剩，主要以碳水化合物和脂肪的形式进入肝脏，相对于肝脏将这种能量氧化为CO的能力。其结果是肝脏中的能量净积累为甘油三酯，这可以解释为什么在肥胖的人和患有脂肪营养不良的人中广泛存在NAFLD，在这些人中，由于缺乏白色脂肪组织脂质储存，多余的能量储存在肝脏中。此外，果糖几乎完全由肝脏代谢，因此膳食中的果糖被漏入肝脏，并且大部分被代谢成甘油三酯。骨骼肌胰岛素抵抗，这是与代谢综合征和糖尿病前期相关的最早的缺陷之一，还可通过增加肝脏DNL和高甘油三酯血症来促进NAFLD的发展，方法是将摄入的葡萄糖从骨骼肌糖原合成中转移到肝脏中，供DNL使用。
脂肪细胞功能障碍也影响NAFLD的发展。严重的NAFLD/NASH是先天性脂肪营养不良的并发症，脂肪组织的缺乏迫使肝脏储存过多的脂肪酸，导致严重的胰岛素抵抗。近年来的遗传学研究进一步证实了脂肪功能障碍在代谢疾病发病机制中的作用。此外，APOC3、Angptl3/8复合物和ANGPTL4等抑制LPL活性的因素，可通过促进残存的乳糜肝甘油三酯摄取而促进肝脏脂肪变性，而激活脂联素等白色脂肪细胞LPL活性的因素则对高脂饲料喂养的啮齿动物(Hfd)中NAFLD的发育有保护作用。脂肪组织基因表达的特殊变化也与NASH的发生有关，肝脂肪变性的其他代谢原因，最常见的基因驱动，包括(1)肝内脂解缺陷(2)甘油三酯出口缺陷(3)葡萄糖激酶活性增加，肝dnl增加，(4)肝线粒体/过氧化物酶体β-氧化减少。
胰岛素对肝脏脂代谢的调节还涉及直接肝外和间接肝外途径(虽然多种激素、神经和代谢信号调节肝脏脂代谢)。外周胰岛素作用间接调节肝脏脂质合成。肝脂肪酸可能来源于脂肪颗粒中的甘油三酯。胰岛素通过肝外作用影响这些输入。
NAFLD引起肝脏糖和脂代谢紊乱的机制
虽然已经提出了多个模型来发展NAFLD的肝脏胰岛素抵抗大量的工作，建立在对肌肉的早期研究的基础上，也证明了质膜的关键作用。在大鼠和小鼠中，短期高脂饮食会导致肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，而不会在几天内造成肌肉脂质积累或外周胰岛素抵抗。这些研究表明：(1)肝内异位脂质与肝脏胰岛素抵抗有关；(2)肝胰岛素抵抗与肥胖和内脏脂肪无关，类似于脂肪营养不良；(3)是研究脂质诱导肝胰岛素抵抗分子机制的理想动物模型。
表观遗传改变也与NAFLD的遗传力有关。发育性暴露增加了NAFLD的风险。动物和人类的证据表明母亲的体重指数与新生儿肝脏脂肪含量有关。此外，母体胰岛素抵抗、高血糖和高脂血症是新生儿肥胖的驱动因素。胎盘因子也可能促进NAFLD，包括增加脂质和葡萄糖转运，氧化应激和炎症。这些变化可促进新生儿脂肪肝的发生，其特点是氧化应激、脂质积累和免疫功能改变，后者主要通过对巨噬细胞表型的影响以及母亲和儿童饮食中微生物群的改变。在小鼠中，早年的肥胖饮食可以持久地影响DNA甲基化，而DNA甲基化又依赖于核糖体DNA的特定基因变异。
最近几次综述指出，越来越多的单核苷酸多态性(SNPs)与NAFLD的风险有关。基因变异的发现不仅有助于疾病风险的预测，而且更重要的是，可以发现以前未曾考虑或理解的疾病的生物学驱动因素。SNP的发现也可能涉及不同肝脏疾病的共同机制，SNP还通过其对肝星状细胞(肝星状细胞)的影响，增加了纤维化的风险。星状细胞是肝纤维化的一种细胞类型。在这些细胞中，PNPLA3通常水解维甲酸酯以促进细胞外视*醇的释放，当IM变异体存在时，这种活性会降低，导致星状细胞成纤维增强。
肝癌相关机制
NAFLD和NASH的特点是肝细胞脂质积累增加，从而产生致癌的致病动力，特别是氧化DNA损伤。作为产生氧化剂的底物，肝脂肪变性还可以通过氧化一种通常不激活这些分子的特定磷酸酶，同时促进NASH、纤维化和肝癌，从而提高STAT-1和STAT-3的稳定性和活性。
肠道微生物群越来越多地参与NASH的发病，最近的观察将其作用扩展到HCC的发病机制。在NASH中，一种独特的肠道微生物群通过产生细菌来源的脱氧胆酸来促进肝细胞癌的发病，从而增强衰老相关的促进肝脏炎症的分泌体。肠道原代胆汁酸向次生胆汁酸的转化也可能调节NKT细胞介导的肝脏抗肿瘤反应。
虽然与NASH相关的HCC发病机制的研究多集中于肝细胞调控异常，但肝内其他常驻细胞和浸润细胞也能促进肿瘤的发生。例如，巨噬细胞和星状细胞中的TLR4信号会在两种细胞类型中激发炎症小体的激活，而这两种细胞类型都是促炎和致纤维化的。反过来，星状细胞的活化和成纤维也有许多可能的机制，其中包括促进肝细胞生长和存活、炎症和肿瘤逃逸的因素的产生等。
最后，对乙型肝炎或丙型肝炎患者肝细胞癌转录、遗传和表观遗传异常的广泛描述导致了详细的分类系统。虽然目前还没有针对NAS-HCC的汇编，但类似的工作正在进行中，很可能会为高危人群或肝癌患者的化学预防或治疗策略找到新的、可操作的目标。最近的小鼠模型和临床数据表明，由于CD4浸润减少，NASH-HCC对新出现的免疫治疗反应减弱。+T细胞，免疫监视受损，纳什相关的异常T细胞激活，导致组织损伤。
在应对全球范围的NAFLD及其相关的代谢和肝脏并发症时，存在着重大挑战，但有坚实和机械的基础可作为治疗进展的基础。NAFLD几乎普遍存在于NASH公开发病、肝纤维化和2型糖尿病之前。在开发更好的工具来预测谁有NAFLD风险，特别是对于非肥胖者，以及在推进无创检测和分期NAFLD/NASH/肝纤维化方面仍然存在障碍。NASH的药物批准目前依赖于肝脏活检，这减缓了评估候选疗法疗效的进展。
然而，重要的是，临床前的研究表明，如果通过代谢干预可以逆转肝脂肪变性，那么肝脏炎症、肝纤维化和糖尿病就可以解决，为制定新的策略解决NAFLD和NASH中的代谢失调提供了理论依据。虽然这些代谢异常并不是这种多方面疾病的唯一缺陷，但它们仍然是疾病进展的趋同因素，它们的靶向性很可能是任何成功的治疗方案的基本要素。因此，我们期望通过战略性地结合多种药物，针对不同的代谢途径，不仅可以解决NASH和改善纤维化，而且还可以降低心血管疾病的风险和未来的癌症风险，从而增强治疗反应。
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