降低心血管疾病风险的RNAi疗法
心血管疾病是除了癌症以外，世界上导致死亡的重要原因之一。而血液中过高的胆固醇水平和甘油三酯（TG）水平都会提高人们患上心血管疾病的风险。目前已经有多款降低LDL-C的疗法上市，包括他汀类药物和PCSK9抑制剂，然而针对性降低甘油三酯水平的疗法并不多。Arrowhead公司的两款在研RNAi疗法的靶点是在肝脏中表达的APOC3和ANGPTL3蛋白。这两种蛋白在脂质代谢中起到抑制脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL）活性的作用，导致TG和LDL-C水平升高。人类遗传学研究表明，天然携带APOC3和ANGPTL3基因缺失的杂合子个体的心血管疾病患病风险下降40%左右，而且这些个体的LDL-C和TG水平都显著下降。▲已有证据表明，降低APOC3和ANGPTL3表达能够降低心血管疾病风险（图片来源：参考资料[2]）基于这些数据和靶向APOC3和ANGPTL3的反义寡核苷酸药物（ASO）和抗体的表现，Arrowhead开发了靶向APOC3和ANGPTL3mRNA的RNAi疗法。在1期临床试验中，这两款RNAi疗法不但成功降低了血清中APOC3和ANGPTL3的水平，而且将血清中的TG水平降低了60%左右。一次皮下注射可以将TG水平降低至少12周。▲靶向ANGPTL3（上图）和APOC3（下图）的RNAi疗法显著降低TG水平（图片来源：参考资料[2]）Arrowhead计划在年启动这两款疗法的关键性3期临床研究。该公司高管表示，这两款RNAi疗法可以用于治疗由于遗传原因导致TG水平过高的罕见病患者人群，也可以用于作为预防疗法，与其它降脂疗法联用，降低大众人群的LDL-C和TG水平。治疗NASH的RNAi疗法
全球范围内，1/4人口已成为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，而其中发展为NASH的人群也超过1亿。目前，众多生物医药公司在开发针对NASH的创新疗法，然而针对NASH的药物研发目前并不顺利，目前尚未有疗法获得FDA批准。去年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项研究表明，一种名为HSD17B13的基因上出现的功能缺失变异与慢性肝病风险降低，以及脂肪变性进展为脂肪性肝炎的风险降低相关。这意味着，降低这一基因的表达，可能防止NAFLD进一步进展为NASH，以及防止NASH患者进一步出现肝脏纤维化和肝硬化。Arrowhead针对这一新出炉的靶点设计了一款RNAi疗法，抑制这一基因表达的HSD17β13蛋白的产生。在小鼠的NASH模型中，它成功减低了动物的炎症反应、肝细胞退化，以及肝纤维化的产生。该公司计划在今年年底之前递交临床试验申请（CTA），预计在年上半年开始临床试验。▲抑制HSD17β13的RNAi疗法在小鼠模型中显著降低肝纤维化（图片来源：参考资料[2]）诺奖技术靶向诺奖信号通路
今年，关于“氧感知通路”的突破性研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。其中丹娜·法伯癌症研究所（DanaFarberCancerInstitute）的威廉·凯林（WilliamKaelin）教授，通过对希佩尔-林道综合征（vonHippel-Lindaudisease）的研究，发现了名为VHL的蛋白能够调节在氧感知通路中起到关键作用的缺氧诱导因子（HIF）的泛素修饰，从而导致HIF的降解。重要的是，这一调控机制在很多肿瘤中起到重要作用。例如，肾癌患者的VHL基因往往会出现突变，导致肿瘤产生过量的血管内皮生长因子（VEGF），从而促进血管和红细胞的生成，为肿瘤提供更多氧气和营养。基于这一原理，药物研发人员开发出了靶向VEGF的抑制剂。▲HIF2α在透明细胞肾细胞癌的癌症发生中起到重要作用（图片来源：参考资料[2]）同时，HIF蛋白也成为药物研发人员