在非酒精性脂肪肝领域，ILC主要进行了如下四个方面的进展报告。
诊断和非侵入性检查进展截至目前，肝组织活检仍然是NASH诊断和纤维化程度评估的唯一金标准。但是，肝活检为有创检查，且需要具备相应的设施和具有资质的操作人员。在药物临床试验中，单纯使用肝活检作为入组条件和疗效评价指标的检查手段可能导致较高的患者筛选失败比例；另外肝组织学的变化往往需要很长时间，这会导致其无法及时反映药物疗效，大大延长药物临床试验所需的时间。因此，如何利用非侵入性检查手段（例如血清生化标志物、影像学检查）等对NAFLD进行诊断、危险分层、疗效评估和预后判断，是该领域的重要研究方向之一，FDA的NASH药物研发指南2也鼓励研发者在药物3期临床阶段同时开发血清生化标志物或非侵入性影像学生物标记物，以最终取代肝脏活检。一旦获得FDA同意，研发者可以使用这些生物标记物用于病人筛选或临床试验的疗效评估。NAFLD不同阶段的非侵入性检查手段
（图源：DiagnosingNASH–experiencesfromtheclinic,QuentinAnstee,ILC）目前，在NAFLD的不同阶段，可以采用不同的非侵入性指标评估疾病严重程度。例如在肝脂肪变（NAFL）阶段，多采用超声、MRI-PDFF评估肝脂肪含量；NIS4评分和细胞角蛋白18（CK-18）水平可以辅助判断患者是否存在NASH及NASH进展风险；在纤维化和肝硬化阶段，一些结合临床参数和血清生化标志物的简化评分工具如FIB-4、NFS，胶原相关生化标志物PRO-C3，以及基于FibroScan的振动控制瞬时弹性成像（VCTE）、基于核磁的实时弹性成像（MRE）等影像学手段可以评估肝脏的弹性和纤维化水平。
治疗和药物研发进展现行主要NALFD诊疗指南生活方式干预和减重
在现行NAFLD诊疗指南（包括AASLD3、EASL4及中国指南5）中，生活方式干预均被认为是NAFLD治疗的基石，包括健康饮食和加强锻炼。减少体质量和腰围是预防和治疗NAFLD及其合并症最重要的治疗措施，有证据显示，体重减轻≥3%可能减轻肝脏脂肪，≥5%可能改善肝脏炎症/气球样变，≥7%可能使得NASH缓解，≥10%可能改善纤维化6-7。
药物治疗
目前，FDA、EMA和NMPA均未批准NASH适应症的治疗药物。已上市的药物中，一些改善代谢和抗氧化应激的药物可能具有改善NAFLD的作用，在AASLD、EASL-EASD-EASO及中华医学会肝病学分会指南中的相关推荐如下。
药物研发进展
NAFLD是一种异质性、进展性的疾病，其病理生理机制包括胰岛素抵抗和脂代谢异常、脂*性和氧化应激、炎症和免疫激活、细胞凋亡和坏死、纤维化和胶原生成等。针对各个病理机制及发展阶段，都有相应靶点的药物正在开发中。
但也正因为其病理机制复杂、异质性强，截至目前，已经有多个被寄予厚望的NASH候选药物在2/3期临床试验中未能达到主要终点，例如调节代谢为主的PPARα/δ双激动剂elafibranor、抑制炎症和肝细胞凋亡的泛caspase蛋白酶抑制剂emricasan和靶向纤维化的赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LOXL2）阻断型单抗simtuzumab等。
NAFLD不同阶段的干预靶点及在研药物
（图源：CurrentandEmergingAnti-MetabolicApproachesintheManagementofNASH,ManalAbdelmalek,ILC
绿色：该靶点有药物进入3期临床试验；红色：在2/3期研究中未能达到主要终点的药物）多个在研药物在本次ILC年会上公布了最新临床实验结果及其后续分析。
以代谢调节为靶点的NASH药物开发
本次ILC年会，来自美国杜克大学的ManalAbdelmalek教授介绍了NASH治疗中现有及正在开发的以调节代谢为靶点的药物（CurrentandEmergingAnti-MetabolicApproachesintheManagementofNASH,ILC）。胰岛素抵抗和代谢紊乱是NAFLD早期的重要病理生理异常，针对代谢紊乱进行的干预可能在疾病早期阻断NAFLD的发展，从而减少患者向NASH及肝纤维化、肝硬化的进展，改善远期预后。目前，以代谢调节为靶点的NASH药物开发是一个热门领域，其中，PPAR、GLP-1、THR-β、SCD-1和FXR等靶点已有药物完成了2b期临床试验，即将或已经进入3期临床阶段。
基于GLP-1的单/多受体激动剂类药物在NASH中的应用
GLP-1受体激动剂可能通过多种途径调节代谢，改善NAFLD/NASH。
作用于中枢，抑制食欲，减少热量摄入，减轻体重作用于肝脏，增强胰岛素敏感性，减少脂肪从头合成和肝脂肪变性作用于胃肠道，延缓胃排空，降低餐后血糖和游离脂肪酸作用于脂肪组织和肌肉，改善胰岛素敏感性，降低脂*性GLP-1受体激动剂在全身多组织器官发挥多重代谢调节作用
利拉鲁肽（liraglutide）:一项研究者发起的随机双盲2期临床试验（LEAN研究）8，在52例活检确证的成年NASH患者中评估了利拉鲁肽1.8mg/d治疗48周对肝组织学的影响。结果显示，经过48周治疗，相较于安慰剂组，利拉鲁肽1.8mg可以显著改善肝组织学（定义为脂肪性肝炎缓解且纤维化无恶化，利拉鲁肽组39%vs.安慰剂组9%）；利拉鲁肽可以显著改善脂肪变性，延缓肝纤维化恶化。
司美格鲁肽（semaglutide）：一项2期随机对照临床试验9评估了司美格鲁肽0.1/0.2/0.4mg/d皮下注射对活检证实的NASH合并肝纤维化F1-F3患者肝组织学的影响，主要终点为NASH缓解且纤维化无恶化的患者比例。经过72周治疗，在基线肝纤维化等级F2-F3的受试者中，相较于安慰剂组（17%），任何司美格鲁肽剂量组达到主要终点的受试者比例（36%-59%）显著更高。
基于GLP-1的单/多受体激动剂类NASH药物全球研发进展NASH的精准治疗——我们准备好了吗？
基于NASH病理机制和疾病进展的高度异质性，未来NASH药物的开发可能需要多靶点的联合治疗；另外，针对不同NASH患者进行病因学的具体分型、疾病进展和危险程度分层、个体化预后评估，以指导精准治疗也是未来可能的发展方向之一。
本次ILC进行了题为“PrecisionmedicineforthemanagementofNAFLD-Arewethereyet？”的论坛，探讨了NAFLD领域精准医疗的现状和发展。精准医疗适用于NAFLD吗？来自意大利巴勒莫大学的讲者SalvatorePetta教授认为实施精准医疗的条件包括三个要素：具有异质性的疾病，能够准确进行疾病分型、个体化预测疾病进展和预后的诊断测试，针对不同分型的治疗靶点。
疾病：NAFLD是一种具有高度异质性的疾病。全球范围内NAFLD的患病率约为25%，其中大约10%-25%患者会发生NASH10，少数患者进展为肝硬化及肝细胞肝癌；一些NAFLD患者进展缓慢，而另一些可能进展迅速；部分患者最终进展为CV疾病或肝外并发症，还有一些患者最终进展为肝脏并发症如肝硬化或肝癌。
诊断测试：NAFLD领域目前尚没有诊断测试可以进行精确分型和预后判断。但是，大量研究证据提示了许多危险因素与结局事件之间的相关性。例如，合并存在高血压、T2DM、血脂紊乱和肥胖等代谢综合征表现，是纤维化进展的不良预后因素；此外一些遗传因素（例如PNPLA3，TM6SF2,HSD17B13等基因的基因型）能够预测纤维化进展。
治疗靶点：目前尚无药物被FDA或EMA批准用于NASH的治疗，但是针对NAFLD的病理生理机制的各个方面以及疾病进展的各个阶段，有大量不同靶点的药物正在研发进程中，为未来药物治疗的精确选择提供了可能性。
因此，Petta教授认为，虽然NAFLD精准治疗的条件尚未成熟，但研究者正在持续为之努力。
参考文献1.