非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfaltyliverdisease，NAFLD）是指除外酒精和其它损肝因素所致的，肝脏病理学和影像学改变与酒精性肝病相似，以肝细胞脂肪病变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD通常被认为是代谢综合征（胰岛素抵抗、肥胖、高脂血疝）的肝脏表现，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）。其中NASH已经成为美国肝移植的第二大原因。NAFLD是慢性肝病最常见的病因之一。
澳大利亚悉尼大学GeorgeJacob教授牵头的国际专家小组提议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病（MFALD），但临床实践和临床试验就该病的相关定义和术语需要进一步审议才能成共识。NAFLD/NASH相关文献和药物研究的新靶点层出不穷，以至于难以及时更新至最新相关信息。然而，仔细分析年底至年发表的浩瀚文献会发现一些共同的主题：对疾病发病机制更深入的探讨，NASH诊断及肝纤维化分期诊断方法的进步，以及向美国药品食品监督管理局（FDA）批准疗法迈进一步。以下三篇文章特别提出了这些主题。
NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变到伴或不伴有肝纤维化的NASH。虽然肝脂肪变性与肝脏相关并发症的发病率和病死率的增加无关，但是NASH可进展至肝硬化和肝细胞癌等严重阶段，最终导致肝功能衰竭和需要肝脏移植。肝活检组织学检查至今仍是诊断肝损伤的“金标准”。然而，肝活检的侵入性、并发症及相关费用仍然是个大问题。此外，肝活检标本组织学评估的观察者间变异性较差、观察者内变异性尚可，从而导致临床试验中评估治疗效果的可靠性欠佳。新兴起来的高清医学是一种通过多参数分析和治疗技术来描述并存储个人健康的综合性手段。肝脏的3D胆管结构使其成为进行几何建模、肝脏微观结构分析以及预测肝脏病理生物学的理想器官。
为了定量描述从单纯性肝脂肪变到早期NASH的转变，SegoviaMiranda等对人体肝脏组织进行了2D和3D成像及数字化重建，这些肝脏组织来自作为对照的健康个体(n=6)、肥胖的健康个体(n=4)、单纯性肝脂肪变的个体(n=8)和早期NASH患者(n=7)。对肝组织切片进行抗原回收，对胆管、肝窦、细胞核、脂滴和细胞边界进行染色，并使用多光子显微镜进行高分辨率的清除和成像。通过肝细胞和脂滴的大小以及分布的差异（沿中心静脉至门静脉轴）或许能区分单纯性肝脂肪变与早期NASH。机器学习框架可以将胆管特征与胆汁流动的动态模拟相结合，以此预测细胞周围胆汁压力的增加和微胆汁淤积，这与患者血清中胆汁淤积生物标志物的升高相一致，从而揭示早期NASH的病理生物学过程。上述方法可用于开发疾病早期诊断的定量工具、评估疾病的进展和/或根据肝组织功能状态个性化调整治疗方案。
NASH的临床负担越来越重，研发有效的治疗方法也同样面临着不小的挑战。目前尚无一种药物获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗NASH。然而，年是标志着希望和审慎乐观的一年，尽管有过多次失败，我们开始看到NASH治疗前景的希望。年末，一项正在进行的多中心、随机、安慰剂对照的三期试验的第一份中期分析报告发表，该试验评估了一种高效、选择性FXR激动剂——奥贝胆酸（OCA）治疗NASH的疗效。激活FXR可以减少肝纤维化和炎症。FXR通过多个靶基因、细胞色素和酶的复杂途径调节脂质和葡萄糖代谢。但是，最终当FXR被激活时，它将胆固醇转化为胆汁酸，以增加葡萄糖的储存而减少脂肪的储存。REGENERATE试验的研究者招募了名F2-F3期肝纤维化患者（安慰剂组名，OCA10mg组名，OCA25mg组名）。安慰剂组、OCA10mg组和OCA25mg组分别有12%、18%和23%患者的肝纤维化得到改善，分别有19%、28%和51%的患者出现轻度至中度瘙痒，各治疗组的严重不良事件发生率相似。与安慰剂组相比，OCA组患者更可能需要他汀类药物来降低血液低密度脂蛋白（LDL）的增加。这项用于评估临床结局的研究尚在进行中。
由于COVID19大流行以及FDA要求提供额外的中期后安全性和有效性数据而推迟了OCA用于NASH治疗的最终批准，但是NASH治疗药物的开发先驱无疑推动了该领域的发展。肝纤维化的稳定和逆转是肝脏相关疾病和全因死亡率的主要预测因素，对改善临床结局至关重要。事实证明，实现这一目标是一项艰巨的任务，许多研究药物都无法做到。然而，一流的FXR激动剂--OCA，为治疗40年前首次提出的NASH开创先河并奠定基础。
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