肝纤维化是多种慢性肝病转化为肝硬化的中间过程，其主要特征是肝星状细胞（HSC）的激活、肝细胞外基质（ECM）沉积。肝纤维化发生过程受多条信号传导通路控制，转化生长因子-β1（TGF-β1）是主要的促纤维化细胞因子，TGF-β1/Smads通路是激活HSC促进ECM生成的主要途径。而ECM的合成与降解平衡受基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）的控制，MMP蛋白促进ECM降解，TIMP蛋白通过抑制MMP的活性进而抑制ECM降解。
本实验室前期研究发现50、、mg/kgmb剂量的桑叶生物碱均能在不同程度上降低肝纤维化模型小鼠血浆谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肝纤维标志物透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、IV型胶原蛋白（ColIV）、III型前胶原（PC-III）等指标水平，降低机体炎症反应、减轻氧化应激反应，对肝纤维化具有改善作用。因此，西南大学食品科学学院，重庆市农产品加工及贮藏重点实验室，食品科学与工程国家级实验教学示范中心的王祖文、丁晓雯*等人拟通过建立CCl4联合高脂饮食诱导的小鼠肝纤维化模型，观察桑叶生物碱对TGF-β1/Smads通路相关信号分子及MMP-13、TIMP-1mRNA相对表达量的影响，进一步探讨桑叶生物碱对肝纤维化的改善作用机制。
1、桑叶生物碱对小鼠血浆ALT、AST活力及肝纤维化4项指标水平的影响
实验前期研究证明，CCl4联合高脂饮食诱导8周后，模型组小鼠血浆AST、ALT活力以及肝纤维化4项指标（HA、LN、PCIII、ColIV）水平与正常对照组小鼠相比显著上升，差异具有统计学意义（P＜0.05）。在造模成功的基础上，分别灌胃50、、mg/kgmb剂量的桑叶生物碱45d，对应的低、中、高剂量组小鼠血浆AST、ALT活力和肝纤维化4项指标水平均得到不同程度改善，与模型组结果具有统计学差异（P＜0.05），病理学切片结果也同样观察到小鼠肝纤维化状况得到改善。
2、桑叶生物碱对小鼠肝组织α-SMA、ColI及ColIII质量浓度的影响
由表2可知，与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织α-SMA、ColI及ColIII质量浓度均显著升高（P＜0.05），提示HSC被激活，肝组织中ECM沉积，与前期实验结果中肝组织病理切片结果一致（此处略），表明在CCl4联合高脂饮食作用下小鼠表现出肝纤维化。与模型组比，阳性药物组与桑叶生物碱各剂量组小鼠肝组织α-SMA、ColI及ColIII质量浓度均呈现下降趋势；阳性药物组小鼠肝组织α-SMA、ColI及ColIII质量浓度分别下降了15.69%、23.14%、15.03%（P＜0.05），其中ColI质量浓度与正常对照组差异不具有统计学意义（P＞0.05），α-SMA、ColIII质量浓度与正常对照组差异具有统计学意义（P＜0.05）；灌胃高剂量桑叶生物碱45d后，小鼠肝组织α-SMA、ColI及ColIII质量浓度分别下降了19.55%、19.93%、13.84%（P＜0.05），上述3个指标与阳性药物组之间差异不具有统计学意义（P＞0.05），但均未恢复到正常水平。结果表明，桑叶生物碱可在一定程度上降低HSC的活化程度，减少ECM沉积，但在实验剂量、时间范围内未能恢复到正常水平。
3、桑叶生物碱对肝纤维小鼠TGF-β1/Smads信号通路的影响
桑叶生物碱对小鼠肝组织TGF-β1、Smad3mRNA表达的影响由图1可知，正常对照组小鼠肝组织TGF-β1和Smad3mRNA相对表达量分别为0.±0.、0.±0.；与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织TGF-β1、Smad3mRNA表达水平分别升高了.29%、.80%（P＜0.05）。与模型组比，阳性药物组和桑叶生物碱各剂量组TGF-β1mRNA表达水平分别降低了58.40%、44.27%、53.28%、59.04%（P＜0.05）；Smad3mRNA表达水平分别降低了64.69%、17.16%、54.43%、56.73%（P＜0.05），但均未恢复到正常水平。其中，中、高剂量组TGF-β1mRNA表达水平与阳性药物组间差异不具统计学意义（P＞0.05），但对Smad3的调节效果不如阳性药物。以上结果表明，桑叶生物碱可下调TGF-β1/Smads信号通路中TGF-β1和Smad3mRNA的表达，进而抑制HSC的活化，减少胶原蛋白的生成，但作用效果有限。
桑叶生物碱对小鼠肝组织Smad4和Smad7mRNA表达的影响由图2可知，正常对照组小鼠肝组织Smad4和Smad7mRNA相对表达量分别为0.±0.、2.±0.；与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织Smad4mRNA表达水平升高了.56%（P＜0.05），Smad7mRNA表达水平降低了60.35%（P＜0.05）。与模型组比，阳性药物组和桑叶生物碱各剂量组Smad4mRNA表达水平分别降低了53.60%、34.59%、54.62%、50.70%（P＜0.05），Smad7mRNA表达水平分别升高了91.76%、37.08%、48.29%（P＜0.05），但均未恢复至正常水平。其中，中、高剂量的桑叶生物碱对Smad4mRNA表达调节效果与本实验剂量的阳性药物差异不具有统计学意义（P＞0.05），但对Smad7的调节效果不如阳性药物。以上结果表明，桑叶生物碱能下调TGF-β1/Smads信号通路中Smad4基因表达，上调Smad7的表达，减少或抑制Smad4与磷酸化Smad3复合物的形成，从而有助于减少胶原蛋白的生成和HSC的活化，但作用效果有限。
4、桑叶生物碱对肝纤维小鼠TIMP-1和MMP-13mRNA表达的影响
由图3可知，正常对照组小鼠肝组织TIMP-1、MMP-13mRNA相对表达量分别为0.±0.、1.±0.。与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织TIMP-1mRNA表达水平升高了.84%（P＜0.05），MMP-13mRNA表达水平降低了36.50%（P＜0.05）。除低剂量组MMP-13表达量与模型组差异无统计学意义外，其余各组TIMP-1、MMP-13mRNA相对表达量均显著降低或升高（P＜0.05）。与模型组比，阳性药物组与桑叶生物碱中、高剂量组TIMP-1mRNA表达水平分别降低了64.91%、41.38%、49.09%（P＜0.05），MMP-13mRNA表达水平分别升高了25.21%、16.00%、25.72%（P＜0.05），但均未恢复至正常水平。中、高剂量桑叶生物碱对MMP-13mRNA表达的调节作用与实验剂量阳性药物差异无统计学意义（P＞0.05），而对TIMP-1的调节效果不如阳性药物。以上结果表明，桑叶生物碱在一定程度上可调节控制ECM合成与降解的酶TIMP-1、MMP-13mRNA表达水平，从而改善小鼠肝纤维化。结论
综上，桑叶生物碱通过调节TGF-β1/Smads信号通路转导来抑制HSC的活化，从而减少ECM的生成，还可以通过下调TIMP-1、上调MMP-13基因表达来促进ECM的降解，达到改善肝纤维化的效果。该实验为桑叶生物碱在改善肝脏疾病方面提供了一些依据，但于此同时，桑叶生物碱是否直接作用TGF-β1/Smads通路中相关信号分子，以及本实验没有显著的量效关系，这是否与靶点或受体饱和有关，需做进一步研究。此外肝纤维化发生发展是多细胞、多因子共同参与的结果，桑叶生物碱改善肝纤维化的其他途径也有待进一步探讨。本文《桑叶生物碱对肝纤维化小鼠的改善作用及机制》来源于《食品科学》年42卷3期-页，作者：王祖文，沈以红，*先智，丁晓雯。DOI:10./spkx2---。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
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