引言
年3月18日是第21个全国爱肝日(NationalProtectLiverDay，NPLD)。年全国爱肝日主题：爱肝护肝、防治结合、遏制肝炎。随着人们生活方式的改变，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病率增长迅猛，已经取代慢性乙型肝炎成为中国第一大慢性肝病[1]，了解NAFLD的发生发展，对于肝病的防治具有重大的意义！
非酒精性脂肪肝(NAFLD)发展形势严峻
NAFLD是指除长期大量饮酒和其他明确的损肝因素所引起的，以甘油三酯为主的脂质在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏代谢性疾病[2]。NAFLD中单纯的脂肪变性和短期的发病率或死亡率增加没有相关性，但一旦进展到非酒精性肝炎(NASH)，则显著提高肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险[3]。
图1非酒精性脂肪肝疾病发展进程[4]
年的一项全球统计[5]显示，NAFLD的患病率约为25%，其中亚洲地区的患病率高达27.37%。根据既往NAFLD的危险因素数据，进一步对中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国在内8个国家的NAFLD未来流行趋势进行数学建模推算，预计到年，全球脂肪肝人数将较前继续增加30%，脂肪性肝炎增长15~56%[6]。随着生活方式的巨大变化，NAFLD在中国肝脏疾病中扮演了越来越重要的角色(图2)，与NAFLD相关的晚期肝病及其死亡率以及总体疾病负担预计将大大增加。
图2中国各类肝病流行趋势[7]
胆汁酸代谢对NAFLD的影响
胆汁酸可以通过多种方式参与NAFLD的致病过程。胆汁酸通过作用于法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体-5(TGR-5)调节糖脂代谢，如果这一调节过程异常就会导致糖脂代谢的紊乱，进而促进肝脏的炎症和纤维化[8]。同时胆汁酸与肠道菌群之间可以相互影响[9]：一方面，胆汁酸代谢的改变可以影响肠道菌群的组成；另一方面，肠道菌群的紊乱可以改变胆汁酸的成分。这一不良循环过程可以参与NAFLD的发生发展。此外，胆汁酸在肝脏中的堆积可以促进肝脏的损伤和炎症，这在一些动物模型中已经得以证实[10]。因此，胆汁酸代谢的异常以及肝脏胆汁酸的淤积可以促进肝脏的损伤、炎症以及NAFLD病情的进展。
胆汁酸代谢影响NAFLD的作用机理
不同种类胆汁酸的疏水性不同,一般认为疏水性越强的胆汁酸其相应的细胞*性就越大。由肠道菌群失衡引起的疏水性胆汁酸在肝脏内的积聚可导致胆汁淤积性肝损伤,疏水性胆汁酸浓度升高后会破坏肝细胞膜,激活磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2),并引起肝细胞线粒体损伤,随后通过增加活性氧(ReactiveOxygenSpecies，ROS)水平激活RAS信号通路,最终可导致HCC的发生。胆汁酸通过与FXR和TGR-5结合调控机体的免疫稳态和炎症应答,不仅可以调节胆汁酸的合成和转运，而且还能进一步影响肝脏细胞脂肪变性、细胞损伤和细胞凋亡等生理过程[11](图3)。随着疾病从早期单纯性脂肪变性进展到晚期NASH和伴纤维化的NASH，NAFLD患者的胆汁酸调节异常越来越严重[12]。
图3胆汁酸代谢影响NAFLD的作用机理[13]
NAFLD中胆汁酸代谢的变化
NAFLD患者的胆汁酸调节异常不仅表现为血清中总胆汁酸水平升高，血清中的各胆汁酸亚型的比例也发生了改变。Jiao[14]等报告指出，在NAFLD患者血清中，初级胆汁酸和次级胆汁酸的水平都升高，其中脱氧胆酸(DCA)在次级胆汁酸中的比例升高，而鹅脱氧胆酸(CDCA)在初级胆汁酸中的比例降低。与健康对照组相比，NASH患者血清总胆汁酸水平升高了3倍，同时NASH患者血清中的次级胆汁酸比例升高，尤其是DCA的比例升高了约4倍，而熊脱氧胆酸(UDCA)则没有变化。NASH患者血清中CDCA比例降低，而胆酸(CA)的比例没有发生显著变化[15](图4)。
图4NASH患者和健康对照组的血清胆汁酸[15](a)NASH患者和健康对照者血清中的总胆汁酸(平均值±SEM)。(b)NASH患者和健康对照组血清中的次级胆汁酸(DCA和UDCA)与初级胆汁酸(CA和CDCA)的比率。(c)NASH患者和健康对照组血清中胆汁酸的百分比。
总之，胆汁酸作为一个重要的代谢物和信号分子，与FXR、TGR-5、肠道菌群等相互作用，在不同层面参与了NAFLD/NASH的发病机理。通过了解胆汁酸代谢与NAFLD的发生发展，对于临床更加深入地挖掘和探究NAFLD的发病机制，找到合适的治疗靶点干预和控制NAFLD的发展进程具有重要意义。
LC-MS/MS助力临床了解人体胆汁酸代谢情况
液相色谱串联质谱技术(LC-MS/MS)是近年来迅速发展的定量分析技术，由于其具有高选择性、高灵敏度、样品处理简单和自动化程度高等特点，现已有大量对胆汁酸进行分离和定量分析的研究报道。LC-MS/MS技术能有效分离并定量检测血清中各个胆汁酸亚型，检测效率高，检测指标多，能够全面反映胆汁酸的合成、分泌以及经肝肠循环重吸收后的循环分布状况，对于多种肝胆及肠道疾病具有提示作用，并有助于常规药物肝损伤评价及保肝药物效果评估，有利于临床做出更全面的诊断和评估。应用LC-MS/MS技术检测胆汁酸代谢谱，有助于临床肝胆疾病相关的诊断判读，实现精准医疗。
拓展阅读
▲最新！肝脏再生研究迎来新的技术突破
▲“肝胆相照”促进肝脏疾病精准诊疗
世界肝炎日▲如何助力妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的临床诊疗？
参考文献：
1.陈洁,陈佳良,肖琨珉,等.炎症因子与非酒精性脂肪性肝病关系研究进展[J].医学综述,,25(15):-.
2.郭亮,汤其群.().非酒精性脂肪肝发病机制和治疗的研究进展.生命科学,30(11),-.
3.世界胃肠病学组织,.世界胃肠病学组织全球指南.非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎.
4.