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背景
在全球范围内，肝细胞癌(HCC)是继胰腺癌之后的第二大致死性癌症，5年生存率为18%。早期发现肝细胞癌可以延长患者的生存期，多种指南可用于高危患者的肝细胞癌筛查，包括慢性丙型肝炎(CHC)患者。一些报告指出，分子型HCC亚类可用于预测预后。然而，甲胎蛋白(AFP)是临床上唯一可用于检测肝细胞癌预后不良的标记物。
简介
年2月20日，医院消化内科的ShuichiKaneko及其团队在Hepatology(IF:14.)杂志上发表名为Serumlamininγ2monomerasanoveldiagnosticandpredictivebiomarkerforhepatocellularcarcinoma的研究[1]。肝癌发生过程中基底膜成分的结构动力学仍有待阐明。为了进行HCC诊断，我们评估了表达层粘连蛋白γ-2单体(LG2m)的肝细胞癌(HCC)的特征，层粘连蛋白γ-2单体是一种以前未识别的基底膜成分，在正常组织中未检测到。我们进一步确定血清LG2m升高是否是慢性丙型肝炎(CHC)患者发生HCC病的危险因素。
主要结果
LG2m反映了CD90+转移性癌干细胞群，在HCC的一个独特分子亚类中表达
研究阶段如图1所示。我们开发并优化了CLIA系统来测定血清LG2m水平。我们先前提出根据EpCAM和CD90干细胞标记物的表达将HCC细胞系分为两组：EpCAM-阳性CD90-阳性。重要的是，CD90阳性细胞的存在与远处器官转移的后期发展相关。我们初步评估了HCC细胞株培养上清液中的LG2m水平，发现主要在EpCAM阳性细胞系中检测到AFP和DCP(图2A和B)。相反，在间充质CD90阳性HCC细胞系中大量产生LG2m(图2C)。这些数据表明，LG2m可以反映CD90阳性转移性癌细胞的存在，LG2m检测可以填补AFP阴性或DCP阴性HCC的诊断空白。
图1.研究设计
图2.LG2m在细胞系和HCC组织中的表达特征
部分HCC和CLD患者分组中血清LG2m升高
对于临床诊断应用，我们检测了24例HDs、例CLD患者和例HCC患者的血清LG2m水平(图1)。根据HD样本的数据设置界限值为30pg/mL(图3A)。与CLD和HD样本相比，HCC样本中的血清LG2m升高，但在CLD样本分组中检测到其升高。约86%的HCC样本显示AFP、DCP或LG2m升高(图3B)。
图3.LG2m检测对HCC的诊断价值
高血清LG2m与肝癌晚期肝外扩散(EHS)预后不良相关
接下来，我们评估了LG2m测定在HCC患者中的预后价值。由于例HCC患者在探索阶段的预后信息不完整，我们首先使用与血清LG2m状态密切相关的LG2m基因标记，来评估其在例HCC患者中的预后价值。我们将通过微阵列分析的例HCC患者(图1)分为LG2m基因标记阳性(n=)和LG2m基因标记阴性(n=，图4A)。我们还将这些HCC分为AFP阳性(20ng/mL，n=)和AFP阴性(n=73)，并评估了总生存率。我们发现AFP和LG2m升高均与总体生存率差相关，分别具有临界显著性(危险比
图4.基于LG2m表达的HCC生存结局
血清LG2m升高预示着CHC患者肝癌的晚期发展
在随访期间，例患者中有10例发生肝细胞癌。第12、24和36个月时的HCC发生率分别为1.1%、1.7%和4.6%(图6A)。共例LG2m阳性患者(30pg/mL)。Kaplan-Meier生存分析表明，SVR时LG2m升高与HCC风险显著性增加相关(图6B)。LG2m阴性患者中的HCC发生率连续3年保持在非常低的水平(0.4%)。当AFP的临界值为10ng/mL时(如试验队列中所用)，只有9名患者被视为AFP阳性。因此，我们将AFP的临界值设定为5ng/mL(n=74)，以预测HCC风险，并发现AFP升高与HCC风险增加相关，尽管HR低于LG2m(图6C)。HCC病在一些AFP阴性患者中发生，其发病率随着时间的推移逐渐增加。根据40mAU/mL的界限值，在17名患者中观察到DCP升高，6名患者服用了华法林。DCP升高与HCC风险无关。
图6.验证队列中的累积HCC发病率
结论及展望
LG2m是一种新的预测转移性肝细胞癌发生的生物标记物。血清LG2m升高是达到SVR的慢性丙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险。总之，我们的数据表明，LG2m是一种新的肿瘤标志物，可以预测C慢性丙型肝炎患者的肝细胞癌风险以及诊断晚期EHS频繁的转移性肝细胞癌。LG2m测量在肝细胞癌诊断中的效用目前还在评估中，需要涉及大规模多中心前瞻性队列的未来研究来进一步评估LG2m偏高HCC的性质。目前正在招募约6，名各种病因(包括HBV感染、酒精、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病)的CLD病患者，这是一项多中心前瞻性观察性研究，可能会揭示血清LG2m测定在未来HCC风险预测中的应用。
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