非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精和其他明确的损肝因素所致的脂肪在肝脏堆积所产生的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪性变为主要病变的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。由于NAFLD病理生理的复杂性，目前其机制尚不能完全阐述，理想的非酒精性脂肪肝动物模型能涵盖人体的病理改变，在研究NAFLD的发病机制中发挥重要作用。常用的NAFLD动物模型有哪些呢？
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常用的NAFLD动物模型：
1.营养失调模型
1.1高脂饮食(HFD)模型
推荐指数：★★★★☆
方法：高脂(HF)饮食可以诱导脂肪肝的产生，适当的饮食配比及喂养方法是一种快速有效的脂肪肝模型制作方法。通过向饲料中添加猪油或胆固醇等，喂养实验动物，可形成肥胖、高代谢综合征等表现的与人类NAFLD发病机制最相似的经典非酒精性脂肪肝病，镜下可见大细胞性脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性、纤维化、Mallory小体。
优点：模型稳定性好，可重复性高，方法简便，便于药物干预。
缺点：肝脏病变多具有渐进性发展的特点，建模所需时间较长，且形成的肝纤维化和炎症改变均较轻。
适用于：NAFLD的发病机制研究以及药物的筛选和干预研究
1.2高糖饮食模型
推荐指数：★★★☆☆
方法：果糖摄取过量是NAFLD的一个重要危险因素，通过向饮水或饲料中添加果糖，长期适量摄入果糖可导致肠道菌群过度生长和肠黏膜屏障通透性增加，门静脉内*素浓度增加，激活Kupffer细胞而引起致敏的肝组织脂肪变性造成肝损伤。
优点：造模简便、快速，细胞脂肪改变明显。
缺点：胰岛素抵抗和炎症反应轻，不适宜发病机制的研究。
适用于：NAFLD药物筛选的研究
1.3胆碱-蛋氨酸缺乏(MCD)模型
推荐指数：★★★★☆
方法：氨基酸和胆碱的缺乏引起线粒体β-氧化功能不正常和极低密度脂蛋白合成量减少，加重了炎症发生及促进了肝纤维化的早期发生。MCD饮食可在短时间内诱导小鼠出现大泡性脂肪变性、炎症、纤维化病变，病变程度高，与人类NASH表现相似。
优点：操作方法简单，造模时间短，重复性好。
缺点：饲料价格昂贵，缺乏胰岛素抵抗，在表型和机制上不能完全模拟与代谢综合征相关的非酒精性脂肪肝炎，病理学表现也有较大差异。
适用于：脂肪肝治疗药物的筛选
1.4全肠外营养(TPN)模型
推荐指数：★★☆☆☆
方法：成年Wistar大鼠深静脉插管，电脑输液泵将营养液以3mL/h的速度持续滴注，当肠外营养液中非蛋白能量达到33%以上或总摄入量占总热量83%以上时，1周后大鼠肝脏即出现明显的脂肪变性，主要是由于甘油三酯积聚所致，此外，血清VLDL明显降低，提示肝脏分泌甘油三脂受抑。
优点：造模时间短，形成率高。
缺点：操作方法复杂，限制了模型的推广应用。
适用于：脂肪肝治疗药物的筛选
2.药物中*模型
2.1四氯化碳(CCl4)诱发模型
推荐指数：★★★☆☆
方法：CCl4具有肝*性，进入机体后在肝内产生活化氧自由基，过氧化作用增强，加快肝脂肪变性进程，损伤肝细胞，造成肝细胞变性坏死，引起细胞外基质(ECM)过度沉积而成肝纤维化，其代谢产物还可以刺激肝脏Kupffer细胞，释放促炎性细胞因子，进一步加重肝脏的损伤。用四氯化碳灌胃，此外，还可进行皮下多点注射、腹腔注射给药等建立脂肪肝模型，短期内模型鼠肝脏组织内即可观察到脂肪滴并出现肝损伤，血清ALT、AST升高。
优点：造模时间短，形成率高。
缺点：发病机制、病程演变、组织形态改变与人类脂肪肝差异大，CCl4具有较强的*性，动物死亡率高。
适用于：肝纤维化的研究
2.2四环素诱发模型
推荐指数：★★★☆☆
方法：四环素属于抗生素类药物，具有肝*性，可用于诱发动物脂肪肝。主要通过干扰线粒体DNA复制或转录，抑制载脂蛋白合成并影响线粒体脂肪酸β-氧化，抑制肝脏极低密度脂蛋白的释放，脂质以脂滴形式聚于肝细胞内，继而造成肝细胞脂肪变性。
优点：造模时间短，费用低，药物*性较CCl4弱，脂肪变性显著。
缺点：发病机制、病程演变、组织形态改变与人类脂肪肝差异大，具有较强的*性，动物死亡率高。
适用于：模拟某些环境因素所致的NAFLD研究
2.3乙硫氨酸诱发模型
推荐指数：★★★☆☆
方法：乙硫氨酸可使肝脏蛋白质合成发生障碍，三酰甘油转运载体蛋白复合物生成减少，导致三酰甘油蓄积于肝脏，引起脂肪肝，病变主要为肝细胞脂肪变性，肝细胞形成明显脂滴，偶见炎症浸润，但无明显的坏死和纤维化。
优点：造模方法简单，时间短，可以反映脂质代谢中的输出障碍，干细胞形成明显脂滴。
缺点：肝细胞坏死和肝纤维化程度不明显，具有较强的*性，动物死亡率高。
适用于：药效学研究
3.基因改良模型
3.1ob/ob或db/db小鼠模型
推荐指数：★★★★☆
方法：瘦素基因遗传缺陷ob/ob小鼠是国内外常用的NAFLD的动物模型之一。由于ob基因的纯合子自发隐性突变，无法表达和分泌具有正常功能的瘦素，由于瘦素产生的缺乏，此模型小鼠处于饥饿状态，表现为贪食、明显肥胖、代谢减退和低体温等特点。db/db小鼠则是由于db基因(瘦素受体编码基因)突变，导致瘦素受体功能受损，引起瘦素抵抗，瘦素不能发挥作用，出现与ob/ob小鼠相似的特征。
优点：发病快、显著、稳定、重复性高等优点。
缺点：不能自发从脂肪变性进展为脂肪性肝炎。
适用于：NAFLD治疗药物筛选及进展机制的研究
3.2FLS小鼠模型
推荐指数：★★★★★
方法：FLS小鼠模型是通过同系交配方法建立的无过度饮食、无肥胖、有糖尿病倾向而自发形成脂肪肝的新种系的小鼠。这种基因突变小鼠可自发形成脂肪肝，且随着鼠龄的增长，肝内脂肪滴愈来愈大，脂肪含量可较正常小鼠升高5倍，伴血清ALT、AST水平升高，易自发形成肝细胞癌。
优点：能自发形成脂肪性肝炎，不伴有肥胖和糖尿病。
适用于：人类非肥胖而伴有肝脂肪变性进展成肝癌的病因和发病机制的研究
参考文献：
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