TUhjnbcbe - 2021/2/8 22:27:00
慢性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种代谢紊乱，常导致肝纤维化，治疗选择有限。脂联素（adiponectin）是一种脂肪细胞因子，通过与受体AdipoR1和AdipoR2结合调节葡萄糖和脂质代谢，据报道，脂联素信号可以增强脂肪酸氧化和葡萄糖摄取。那么有无可能设计一些脂联素受体激动剂用于NASH的治疗呢？近日，蒋先兴团队合成并报道了一种脂联素激动剂JT，可很好的改善NASH以及相关的肝纤维化疾病。在过去的二十年中，脂联素及其受体的发现使人们对代谢性疾病的发展有了深入的了解。作为胰岛素敏化剂，脂联素的主要生理作用是改善胰岛素抵抗。脂联素包含高度保守的补体因子C1q样球状结构域（gAd），其能够结合并激活膜受体AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1和AdipoR2均在肝脏和骨骼肌中大量表达，并且它们在全长蛋白中具有66.7％的序列相似性，在配体结合位点（细胞外环1，ECL1）具有86％的相似性。与AdipoR1和AdipiR2结合后，脂联素主要通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活的受体α（PPARα）信号通路介导脂肪酸氧化和葡萄糖代谢。除协调葡萄糖和脂质代谢外，AMPK还直接介导线粒体的生物发生和体内平衡，这可以缓解NASH中发生的能量压力。据报道，脂联素/AdipoR2信号激活肝PPARα可抑制促炎基因的表达。此外，AdipoR1信号可以激活肝细胞PI3K-Akt通路，据报道在调节胰岛素抵抗，细胞增殖和细胞凋亡方面起主要作用。这些发现表明，AdipoRs系统是治疗NASH和相关纤维化的潜在药物靶标。蒋先兴团队合成并报告了一种基于脂联素的激动剂JT，它可以有效地改善高脂饮食诱导的NASH小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl4诱导的肝纤维化中的肝星状细胞（HSC）活化。机理研究表明，JT同时刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT治疗显著改善了ER线粒体轴功能，这有助于减少HSC的活化。因此，AdipoR1/AdipoR2双重激动剂可改善小鼠模型中的NASH和纤维化，这为开发基于AdipoRs的肝纤维化治疗剂提供了药理和生物学基础。这一成果近期发表在NatureCommunications上，文章的第一作者为中山大学博士研究生徐弘娇、赵倩和宋娜资。原文（扫描或长按