随着全球肥胖症的上升，诸如2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等合并症的患病率也以惊人的速度增长。尽管研究者们仍在研究肥胖导致其代谢并发症的机制，但对治疗干预的最终需求仍在很大程度上未得到有效满足。尽管有许多新的药理学药物进入市场，但T2DM仍然是终末期肾脏疾病和失明的最常见原因，并且是导致死亡率的主要因素。NASH患者的选择更少，由于没有FDA批准的药物治疗，因而唯一有效的治疗方法就是肝移植。这两种疾病的共同病理是肝脏Notch信号通路的适应不良激活。γ-分泌酶抑制剂的Notch拮抗作用可有效抑制NASH中的肝葡萄糖生成并减少肝纤维化，但其肝外副作用（尤其是杯状细胞转化）限制了治疗效用。
成果简介浙江大学顾臻教授研究团队和哥伦比亚大学UtpalB.Pajvani教授研究团队在《ACSNANO》期刊上发表了题为“TargetedDeliveryofNotchInhibitorAttenuatesObesity-InducedGlucoseIntoleranceandLiverFibrosis”的研究论文。课题组开发了一种纳米粒子介导的递送系统(GSINP)，将γ-分泌酶抑制剂(GSI)靶向递送到肝。GSINP的使用减少了饮食诱导的肥胖小鼠的肝葡萄糖生成，并减少了喂食NASH的饮食的小鼠的肝纤维化和炎症，而没有明显的胃肠道*性。通过改变给药方法，这些结果为重新使用先前无法耐受的药物提供了概念证明，从而解决了肥胖引起的T2DM和NASH在临床上未满足的需求。
图文解读图1.肝脏中PLGA封装的GSI纳米颗粒的示意图。GSINP在肝脏中积累，并随时间释放GSI。抑制γ-分泌酶可防止Notch细胞内结构域(NICD)易位到核中，从而阻断靶基因的转录。Notch信号抑制的下游作用包括减少巨噬细胞(MΦ)介导的炎症，肝星状细胞(HSC)诱导的纤维化以及肝细胞的葡萄糖生成。
图2.GSINP的特性和生物分布。(a)NP尺寸分布和(b)通过扫描电子显微镜观察的形状(比例尺：0.1μm)。(c)水动力纳米粒子的尺寸在1周内保持稳定。(d)通过GSI浓度测量的纳米粒子随时间的解离。(e)尾静脉注射后1和24小时，PLGA纳米颗粒主要分布在肝脏(L)和肾脏(K)中，由荧光信号指示。其他组织，例如心脏(H)，肺(Lu)和脾脏(S)，在24小时内未显示出明显的纳米颗粒积聚。n=3。
图3.GSINPs降低肝脏Notch活性。(a-d)与(c)未经治疗的动物的肝脏切片或(d)来自GSINP处理的小鼠的小肠相比，(a)对照和(b)GSINP处理的小鼠在注射后4天在肝脏有丰富的Cy5.5信号。(比例尺=μm)。(e)单次GSINPIV注射后肝脏Notch靶基因的表达。
图4.GSINP治疗可改善HFD诱导的葡萄糖耐受不良。(a)实验示意图。(b)GSINPs减少了腹膜内葡萄糖给药后的葡萄糖偏移和(c)曲线下的葡萄糖面积(AUC)。(d)牺牲时，GSINPs降低了空腹血糖，而没有影响(e)体重，(f)身体组成或(g)肝脏和脂肪组织的重量。(h)GSINPs降低Notch靶点以及Foxo1及其靶基因的表达，且(i)相应地降低了肝脏Foxo1和p-Foxo1S的水平。
图5.GSINPs不引起肠道或脾脏*性。(a)通过定量PAS+细胞数(比例尺：μm)测定在GSINP处理的小鼠中正常肠杯状细胞数。(b)从同一动物采集的肝脏和肝外组织中Cy5.5信号的代表性共聚焦图像和相对于肝脏的信号量化(比例尺：μm)。(c)在GSINP处理的小鼠中，Notch靶基因的表达不变，(d)脾脏结构正常(比例尺：μm)。
图6.GSINPs改善了NASH饮食喂养小鼠的肝脏炎症和纤维化。(a)实验原理图。(b-g)GSINP不会显着影响(b)葡萄糖，(c)胰岛素，(d)体重，(e)身体组成或(f)肝脏和脂肪组织的重量，但(g)降低了Notch目标和纤维化和炎性基因表达。(h)通过定量Picrosirius红(比例尺：μm)和(i)F4/80+染色(比例尺：μm)显示出GSINP处理的小鼠肝纤维化减少，(j)PAS+肠杯细胞未增加(比例尺：50μm)。
总结与展望本文描述了一种基于肝脏PLGANP摄取的药物递送技术，可阻断病理性肝细胞Notch信号传导，同时降低传统GSI给药的*性。GSINPs在饮食性NASH小鼠模型中减少了HFD诱导的葡萄糖耐受不良以及肝纤维化和炎症。这些作用与全身性Notch信号传导抑制一致，但可避免肠道和脾*性。尽管在这项研究中未直接比较血清GSI的浓度，但先前研究在代谢终点方面具有可比的功效，表明NP给药可将治疗剂量的GSI递送至预期靶点，同时减少或避免对其他组织的*性。
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