本文原载于《中华危重病急救医学》年第11期
百草枯（PQ）是一种高效除草剂，遇土壤迅速钝化，但对人、畜*性极大。PQ可经皮肤、呼吸道和胃肠道吸收，引起机体多系统的*性反应[1]。PQ无挥发性和非脂溶性，口服成为主要的中*途径。由于目前尚无特效解*药物和治疗措施，PQ中*患者病死率极高[2]，已成为我国急性中*防治的突出难题。为了进一步了解百草枯中*的病理*理学机制，探索新的救治方案，改善目前临床治疗措施，现对PQ的*物代谢动力学、中*机制和临床治疗现状进行综述。
1、*物代谢动力学
口服是PQ中*的主要途径，成人致死量为20%PQ水溶液5~15mL（20~40mg/kg）[3]。经口摄入后，在以小肠为主的胃肠道内吸收率为5%~15%，食物的摄入可延缓PQ的吸收，胃肠道中未被吸收部分可经粪便排泄。口服PQ后2h即可达血浆浓度峰值，15~20h后血*物浓度开始缓慢下降[4]，吸收的*物随血液分布至全身各组织器官，但肺脏浓度是血浆浓度的10~90倍[5]。血浆中PQ分布半衰期为5h，清除半衰期为84h[5]。PQ与血浆蛋白结合少，在肾小管中不被重吸收，而是大部分以原型经肾脏排出[6]。人口服PQ后，在肾脏功能正常的前提下，90%吸收入血的PQ在12~24h内经尿液排出，10%进入组织后再次缓慢释放入血，形成恶性循环，对人体造成持续性伤害[7]。
2、中*机制
PQ对人体造成不可逆损伤的原因与机制目前仍未完全阐明，已有研究表明，PQ中*损伤主要涉及氧自由基损伤、免疫激活及炎性介质作用、线粒体损伤学说等方面。
2.1 氧自由基损伤假说：
PQ在生物体内具有极强的氧化性，在一氧化氮合酶（NOS）、*嘌呤氧化酶、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-细胞色素P还原酶等活性物质的催化下，转化为具有氧化活性的自由基PQ+，与氧分子反应形成超氧阴离子、联合吡啶阳离子（O2-），O2-经超氧化物歧化酶（SOD）催化形成过氧化氢（H2O2），H2O2在Fe2+存在的条件下转化为羟自由基等*性更强的活性物质，H2O2通过细胞膜迅速形成OH-，引起脂质过氧化等一系列连锁反应，导致细胞膜结构和功能的改变[8]。在体内，PQ通过NOS增加一氧化氮（NO）的产生，过氧化物与NO反应产生过氮氧化物，如过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO-）[9]。PQ进入人体内经过一系列氧化还原反应生成大量自由基，激活磷酸戊糖途径的相关酶，通过抑制肺内脂肪酸的合成[10]，重塑肺泡组织结构，使肺纤维细胞增生，导致肺间质不可逆性纤维化[11]。PQ引起的强烈氧化应激导致一些蛋白质未折叠或错误折叠，积聚在内质网中，引起内质网应激（ERS），在肺纤维化的过程中发挥重要作用[12]。
2.2 免疫激活及炎性介质作用学说：
急性PQ中*后1周左右开始出现弥漫性炎症反应，其中以巨噬细胞为主的效应细胞释放出的大量前炎症反应因子（PIC）起关键性作用。PIC包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、γ-干扰素（IFN-γ）、血小板活化因子（PAF）等，构成一个复杂的网络，引起以炎性递质为主的一系列生物学效应，诱导组织内中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞聚集、浸润、活化，进而释放更多的炎性介质、氧自由基和蛋白水解酶等[13]，引起全身多组织、器官的炎症反应。此外，中性粒细胞可在胞外形成由核酸类物质和颗粒蛋白组成的网状结构——胞外诱捕网（NETs），直接引起上皮和内皮细胞死亡，进一步加重宿主的组织炎症[14]，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。核转录因子-κB（NF-κB）是氧化应激敏感型转录因子，PQ可使之激活[15]。大鼠PQ中*后，NF-κB呈持续性升高，在肺部炎症发生发展过程中起到重要作用[16]；NF-κB能延缓中性粒细胞凋亡，活化的中性粒细胞可产生大量的氧自由基，又进一步加重了炎症反应[17]。内皮素（ET）可以启动多形核白细胞（PMN），PMN释放磷脂酶A2（PLA2）、TNF、IL-8等炎性物质，产生PIC样作用。在PQ中*早期即可在肺泡表面发现炎性细胞活化、聚集，释放氧自由基，其造成的氧化应激和炎症反应是PQ导致急性肺损伤（ALI）的重要机制之一[18]。
2.3 线粒体损伤学说：
线粒体损伤在PQ中*中发挥了重要作用。NADH-Q氧化还原酶活性的缓慢下降在呼吸功能紊乱之前就已经存在[19]，NADH-Q还原酶作为电子传递链中非常关键的酶复合体，在线粒体电子传递中起着重要作用，PQ通过抑制其活性，使线粒体内膜脂质过氧化，造成线粒体功能受损。PQ中*可以减少线粒体上细胞色素C含量，增强天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）和水解蛋白酶的活性，从而导致细胞凋亡[20]。有研究表明，PQ中*后的细胞凋亡与其所致ALI关系密切[21]。
3、临床治疗
目前，国内外对PQ中*尚无特效解*药物和治疗方法，临床上主要采用综合救治措施。
3.1 早期快速清除*物，减少PQ吸收
3.1.1 终止*物接触：
发现PQ中*患者后应在第一时间将其脱离中*源，迅速脱去污染衣物，并用大量清水或肥皂水彻底冲洗受污染皮肤和毛发，防止皮肤继续吸收*物。沾染眼睛者应立即用清水或生理盐水反复冲洗。
3.1.2 清除胃肠道内*物：
口服PQ中*者占全部中*途径的97.2%[22]，对口服PQ中*患者应尽早给予催吐、洗胃、导泻、灌肠等治疗以加快胃肠道内*物的排出。洗胃后可给予白陶土、活性炭混悬液灌胃吸附胃肠道内*物[23]，同时使用20%甘露醇、25%硫酸镁或大*导泻[24]。早期减少*物吸收是救治急性口服PQ中*患者的关键。
3.1.3 清除血液中*物：
血液净化可加速机体血液循环中*物的排出。血液净化主要包括血液灌流（HP）、血液透析（HD）和血浆置换（PE），HP对PQ的清除率是HD的5~7倍。采取HP联合HD治疗可最大程度清除体内*物，维护机体内环境稳定，保护重要器官功能[25]。Nakamura等[26]认为，血清Ⅳ型胶原和组织基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）是PQ中*患者发生呼吸衰竭和肺纤维化的重要预测因子，而HP不能改变中*患者血清Ⅳ型胶原和TIMP-1水平，因此不能阻止肺纤维化的发生。
3.2 药物治疗
3.2.1 利尿剂：
吸收入血的PQ主要是以原型的形式经肾脏排出，故在患者身体条件允许的情况下，大剂量静脉补液后给予利尿剂，保持尿量在mL/h，有利于PQ通过肾脏排出体外。使用利尿剂的同时应注意保护肾功能，维持水、电解质平衡。
3.2.2 糖皮质激素和免疫抑制剂：
糖皮质激素具有强大的抗炎、抗免疫作用。研究表明，在给予致死剂量PQ染*的大鼠实验中，给予大鼠地塞米松治疗可以明显减少PQ在肺组织中的蓄积，抑制脂质过氧化，提高致死剂量下大鼠的存活率[27]。激素治疗可明显减缓急性PQ中*患者肺部病变，抑制肺损伤和肺纤维化，改善预后[28]。Li等[29]回顾分析了例中重度PQ中*患者的治疗情况和预后，结果显示，环磷酰胺联合甲泼尼龙能有效降低PQ中*患者的病死率。对于急性PQ中*患者，早期可选用甲泼尼龙或等效剂量的氢化可的松、环磷酰胺等[30]。因此，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗PQ中*有一定的效果，但具体方案仍在探索中。
3.2.3 抗氧化剂：
PQ在人体内引起一系列氧化还原反应，生成大量氧自由基，导致ALI。有动物实验和临床个例报道证实，使用SOD、谷胱甘肽、维生素C等抗氧化治疗对急性PQ中*有一定疗效。研究表明，血必净注射液可以清除氧自由基，改善微循环，减轻肺内皮细胞损伤，从而抑制炎症反应及肺纤维化的形成[31,32,33]。丹参、银杏叶提取物、大*、葛根素等中药制剂在急性PQ中*动物实验中对肺损伤有一定的治疗作用[34]，这与其抗氧化、保护线粒体呼吸链作用有关[35,36]。支巧明等[37]在急性PQ中*大鼠实验中使用新型抗氧化剂和自由基清除剂依达拉奉，结果显示，依达拉奉可以通过抑制脂质过氧化，减轻氧化损伤，对PQ中*起到一定的保护作用。近年来，乌司他丁等新型抗氧化剂也开始用于PQ中*的救治。研究表明，采用乌司他丁干预PQ中*大鼠，能有效减轻其肺损伤程度[38]。
3.2.4 抗纤维化药物：
异甘草酸镁注射液（MgIG）具有良好的抗炎、抗纤维化、稳定细胞膜的作用。用MgIG连续治疗能明显降低PQ染*大鼠肺组织内羟脯氨酸（Hyp）含量，对血清细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的水平也有不同程度的降低作用，并能明显减轻肺纤维化程度[39]。
3.3 对症支持治疗：
口服PQ中*患者多伴有口腔黏膜和食道的损伤，应禁食，同时给予营养支持，保证患者所需能量，注意抑制胃酸、保护胃黏膜。对于疼痛明显者可给予镇痛剂减轻痛苦。当动脉血氧分压（PaO2）低于5.3kPa或出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）时应给予氧疗[30]。
3.4 其他治疗措施：
骨髓间充质干细胞（BMSCs）取材简单、再生能力强、细胞增殖快，移植操作技术简单，研究证实其能有效减缓PQ所致的肺纤维化[40]。吴优等[41]通过实验证实，携带抗氧化基因核因子相关因子2（Nrf?2）的BMSCs能显著降低PQ中*导致的肺损伤。PQ中*可导致不可逆的肺间质纤维化，大多数中晚期中*患者最终死于呼吸衰竭。PQ不可逆肺纤维化的唯一办法，但因PQ中*患者病情进展较快，肺源短缺，故实施肺移植的PQ中*患者有限。
4、展望
目前，急性PQ中*发病率高，PQ对人畜*性大，致死率高，中*机制复杂，缺乏特效解*药物和治疗措施。因此，我们要重新审视PQ中*的关键环节，从PQ在人体的吸收、分布、代谢和排泄等环节入手，开展PQ中*的基础和临床研究，探寻其特效解*药物和治疗方法。同时加强院前急救，尽早清除体内*物，减少*物吸收，提高患者存活率。
转自：重症医学
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇日常生活中的每个人都应注意肝脏的健康问题，在日常生活中维护肝脏，了解肝脏的常见疾病，并做好相关疾病的预防。肝纤维化不是疾病。这是一个病理生理过程。许多人对此没有足够的重视，也没有足够的了解。如果不治疗肝纤维化，将导致严重的后果。希望您能了解以下有关肝纤维化的问题。
什么是肝纤维化？
肝纤维化不是疾病。这是一个病理生理过程，是指由于各种原因引起的肝脏结缔组织异常增殖。肝纤维化的三个原因。第一个原因是病*性肝炎，尤其是乙型和丙型肝炎，这是更常见的原因。第二个原因是患上自身免疫性疾病，自身免疫性肝炎很常见。第三个原因是脂肪肝。如果脂肪肝得不到积极有效的控制和治疗，它可能发展为肝纤维化。
肝纤维化会造成什么危害？
许多人认为肝纤维化不是肝硬化，因此自然没有必要对付它。这是一个错误的想法，而且肝纤维化的危害一点也不小。肝纤维化可引起肝硬化，从而可导致肝衰竭。如果肝纤维化继续发展且无法预防，则会发生许多严重的并发症，例如肝腹水，肝性脑病和继发感染。这些严重的疾病可能导致人类死亡。从这个角度看，肝纤维化对人类的危害不容忽视。
肝纤维化应该如何治疗？
1.用药
尽管肝纤维化不是疾病，但应及时治疗以阻止其发展。最重要的方法是药物治疗，主要是服用一些药物来帮助人们提高免疫力，改善肝脏的排*和新陈代谢，并减少由外部因素引起的肝脏损害。患者不应自己盲目地使用药物，并且当它们是具有肝脏保护作用的药物时也不应尝试食用它们。服用药物时，应遵循医生的指导和建议。如果他们随便服用药物，将使肝纤维化恶化。
2.针对病因治疗
如果肝纤维化是由病*性肝炎引起的，则要防止肝纤维化发展为肝硬化，必须治疗病*性肝炎并进行抗病*治疗。如果是由酒精性肝或脂肪肝引起的肝硬化，则必须积极控制原始肝病，并着重制定治疗计划。
3.日常护理必须到位
此外，您还应在日常生活中进行相应的调理工作。例如，不要经常发脾气，控制情绪，不要太肥胖或过重。如果您已经患有肝病，则无论其严重程度如何，都必须积极治疗。不要做会危害您肝脏的事情，也不要使您的肝脏疾病更加严重。生活中一定要有原则，不要被欲望打败。
尽管肝纤维化不是疾病，也不是肝硬化，但它可能发展为肝硬化，并可能产生更严重的后果。希望肝纤维化患者能尽快得到治疗，病情得到控制，能够尽快恢复健康，对严重的后果不后悔。
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