肝纤维化

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TUhjnbcbe - 2020/10/23 5:46:00
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肝纤维化或肝硬化在国际疾病分类-11(ICD-11)为DB9.30。肝纤维化是指肝细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)的弥漫性过度沉积与异常分布,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构即肝硬化,临床上可见肝功能减退和门静脉高压症表现。肝纤维化在组织学上是可逆的,而肝硬化逆转较为困难,但仍有少部分可逆转。

目前,肝活组织检查(以下简称肝活检)仍然是肝纤维化诊断的“金标准”。尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值,但仍有待进一步完善。肝纤维化治疗方面,尚未有公认特异有效的化学药物和生物制剂。

1肝纤维化诊断和评估

1.1肝活检组织病理

目前,肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的“金标准”。

:肝组织病理学检查是肝纤维化诊断的金标准(A1)。肝组织标本长度须1.0cm以上(1.5~2.5cm),至少在镜下包括6个以上汇管区(B1)。

:临床上肝组织炎症和纤维化病理学诊断采用Scheuer评分系统,药物治疗前后肝纤维化疗效评估应采用Ishak评分系统(B1)。必要时应用图像分析对肝组织进行纤维化定量评估(B2)。

1.2肝静脉压力梯度(HVPG)

HVPG是肝静脉楔压和肝静脉自由压之间的差值,反映了门静脉与腔静脉之间的压力差;对于窦性原因导致的门静脉高压,HVPG可以间接反映门静脉压力。基于HVPG指导的肝硬化危险分层和个体化治疗是目前该领域的前沿热点。此外,HVPG能够反映肝脏整体结构和功能的改变,避免了肝活检的取样误差,可作为肝活检的有效补充。

:HVPG与进展期肝纤维化程度相关,是肝硬化门静脉高压诊断和危险分层的金标准,其标准化检测及无创替代技术在肝硬化治疗目标评估中具有重要价值(B1)。

1.3血液生物化学指标 

目前,尚缺乏血清特异性肝纤维诊断指标。

:目前尚缺乏准确性高的肝纤维化血液学诊断指标,FIB-4和APRI等对诊断有一定的帮助,可减少约30%~40%的肝活检需要(B2)。

1.4影像学评估

影像学诊断因无创、重复性高等优势,逐渐用于评估肝纤维化程度。

1.4.1超声

1.4.2CT和MRI 

:常规超声、CT、MRI在早期肝纤维化无特征性发现,对肝纤维化早期诊断意义不大,但有助于诊断肝硬化和发现肝占位(C2)。

1.4.3弹性成像

1.4.3.1瞬时弹性成像(TE) TE是一种较新的无创性诊断肝纤维化技术,通过测定肝脏的弹性评估肝纤维化程度,目前已临床应用的是FibroScan和FibroTouch。

:在CHB患者中,胆红素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM≥17.0kPa时考虑肝硬化,LSM≥12.4kPa(1×ULN<ALT<2×ULN时10.6kPa)考虑进展期肝纤维化;LSM<10.6kPa排除肝硬化可能;LSM≥9.4kPa考虑显著肝纤维化;LSM<7.4kPa排除进展期肝纤维化;LSM在7.4~9.4kPa的患者如无法确定临床决策,考虑肝活检;胆红素异常患者应进行动态评估(A1)。胆红素、ALT正常的CHB患者LSM≥12.0kPa考虑肝硬化,LSM≥9.0kPa考虑进展期肝纤维化,LSM<9.0kPa排除肝硬化,LSM<6.0kPa排除进展期肝纤维化,LSM在6.0~9.0kPa者如无法决定临床决策,考虑肝活检(B1)。

:CHC患者LSM≥14.6kPa考虑肝硬化,LSM<10.0kPa可排除肝硬化;LSM<7.3kPa排除进展期肝纤维化,目前缺乏进展期肝纤维化、显著肝纤维化的可靠诊断界值(A1)。

:成人非酒精性脂肪性肝病中,LSM≥15.0kPa考虑肝硬化,LSM≥11.0kPa考虑进展期肝纤维化,LSM<10.0kPa考虑排除肝硬化,LSM<8.0kPa考虑排除进展期纤维化;LSM处于8.0~11.0kPa的患者需接受肝活检以明确肝纤维化状态(B2)。酒精性肝病患者LSM≥20.0kPa考虑肝硬化,LSM<12.5kPa排除肝硬化,LSM<9.5kPa排除进展期肝纤维化(C2)。自身免疫性肝炎肝纤维化诊断界值参照ALT<2ULN的CHB的标准;目前对于PBC尚缺乏可靠诊断界值(C2)。

1.4.3.2磁共振弹性成像(MRE) MRE是在MR技术基础上再加入应变声波(波长)检测系统,从而将组织弹性程度和MR图像相结合的一门新的成像技术,也是近年来肝纤维化无创性诊断技术的研究热点。

:MRE是目前对肝纤维化分期诊断效能较高的无创性评估方法,其总体诊断效能优于TE(B1),但尚未建立统一的不同病因肝纤维化MRE肝弹性值。

2肝纤维化治疗

目前,临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法,主要通过治疗引起肝损伤的基础疾病来缓解肝损伤和炎症,并对肝纤维化进行防治。

(1)治疗目标:肝纤维化治疗旨在阻止或逆转肝纤维化,改善患者的肝脏功能与结构,延缓肝硬化及其失代偿期的发生,改善患者生活质量与延长其生存期。

(2)治疗方法:肝纤维化治疗包括肝纤维化病因治疗和抗肝纤维化治疗2个方面。

2.1病因治疗 

肝纤维化治疗目前最重要的是病因治疗。有效抑制和清除慢性肝炎病*(HBV和HCV)、药物根除血吸虫感染、解除胆汁淤积或治疗相关的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制体质量及改善相关的代谢紊乱、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者进行放血治疗、自身免疫性肝病患者应用激素和免疫抑制剂治疗等,均可减轻肝脏持续损伤,从而促进纤维化肝组织的修复。

:治疗肝纤维化的病因是肝纤维化治疗的基础,肝纤维化/部分肝硬化患者经病因治疗后肝纤维化可以逆转(A1)。

2.2抗肝纤维化治疗

:目前,尚无有效和公认的抗肝纤维化化学药物或生物制剂,肝细胞保护、抗炎、抗氧化及利胆类药可能有一定的治疗作用(C2)。

:中医中药在抗肝纤维化治疗方面有其独特的功效,加强中药质量控制并开展多中心大型临床研究,有助于进一步确认其疗效和安全性(C2)。

3肝纤维化治疗药物临床开发应用

目前,抗肝纤维化药物开发仍面临很大的挑战,主要是由于肝纤维化的形成过程和机制复杂,影响因素众多,且个体之间存在较大差异,因此,迄今尚无有效的化学药物和生物制剂用于临床治疗。

:以治疗原发病或去除致病因素为基础,应选择显著肝纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化(Ishak3~5期)患者观察药物的疗效(B1)。

3.1疗程

:抗肝纤维化疗程不少于12个月,或者更长的时间,最好设立安慰剂对照(B1)。

3.2疗效评估

:肝纤维化药物疗效评估以肝组织病理学为主要指标,采用Ishak评分系统,治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转,肝纤维化增加1期及以上为进展,肝纤维化无变化且炎症分级不增加为稳定。抗肝纤维化治疗药物有效率可定义为逆转和稳定的比例(B1)。

3.3不良反应观察 

对接受了受试药物的所有受试者都要进行安全性评价。停服受试药物、发生不良事件、伴随用药以及实验室检查的数据都要列出并加以总结。

4亟待解决的相关问题

4.1科学挑战 

目前,肝纤维化发病机制的认识有了很大的进步,但仍存在如下一些基本问题尚待阐明:

4.2临床挑战 

当前,肝纤维化无创性诊断和有效干预尚不尽人意。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《肝纤维化诊断及治疗共识(年)》编写〕

(本共识刊登于《临床肝胆病杂志》年第10期。如欲全面详尽了解,请看全文)

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