编者按：肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理学过程，主要表现为肝组织损伤和修复异常、肝星状细胞增殖活化、细胞外基质累积等。目前肝纤维化的具体发病机制尚不明确，也缺乏有效的治疗药物。
8月27日，中华医学会肝病学分会第十一次全国肝纤维化、肝硬化及门脉高压学术会议线上如期召开。会上，首都医科医院贾继东教授进行了“肝纤维化发生机制及潜在治疗靶点”的主旨报告，为该疾病的深入研究及相关新药研发提供了重要参考。《国际肝病》特此报道，报告内容精粹整理如下。
众所周知，肝纤维化是机体对各种原因所致慢性肝损伤的一种修复反应，可导致胶原等细胞外基质（ECM）大量沉积[1-2]。在疾病进展过程中，慢性炎症可能诱发肝细胞基因组或表观遗传改变，导致正常肝脏逐步从肝纤维化、肝硬化向肝癌发展[3]。
不同病因所致肝纤维化的组织学特征有所不同[2]，肝纤维化的发生机制也较为复杂，其中涉及到肝星状细胞激活、巨噬细胞的作用、肝窦内皮细胞的作用、炎性小体与焦亡以及间充质干细胞的作用等。贾继东教授在报告中简要介绍了各个环节的作用机制。
图1.肝纤维化和肝硬化时细胞外基质的动态变化
（引自讲者幻灯）
肝星状细胞激活
肝星状细胞激活在肝纤维化发病机制中占有重要地位。正常情况下肝星状细胞处于静止状态，但当受到持续性肝损伤时，肝星状细胞被激活，转变为肌成纤维细胞，分泌ECM参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，由胶原纤维和其他ECM蛋白形成的纤维状支架逐渐取代正常的肝实质，导致正常器官功能的丧失[4]。另一方面免疫细胞募集也进一步加重了肝脏的纤维炎症反应。因此，肝星状细胞的激活对于肝纤维化的进展至关重要。
图2.各种慢性肝损伤导致肝纤维化的过程
（引自讲者幻灯）
图3.计算机模拟肝纤维化动态发展过程[5]
（引自讲者幻灯）
巨噬细胞的双重作用
肝脏巨噬细胞是一类具有异质性的免疫细胞群，主要包含肝脏固有巨噬细胞（Kupffer细胞）和单核细胞来源的巨噬细胞。Kupffer细胞可极化为M1或M2表型，前者可促进肝脏炎性反应，而后者则可抑制炎性反应并加快组织修复。
肝脏巨噬细胞在肝纤维化进展和消退方面发挥着双重作用[6-7]。在肝纤维化起始和进展阶段，巨噬细胞被活化并上调转化生长因子-β（TGF-β）、炎性因子及趋化因子的表达，从而激活肝星状细胞，促进了肝脏的炎性反应和纤维化。然而，在各种外源性刺激下，肝脏巨噬细胞也可通过降解ECM和释放抗炎因子抑制肝脏炎性反应和纤维化的进展。
图4.肝脏炎症及纤维化过程中巨噬细胞的极化及表型
（引自讲者幻灯）
图5M2巨噬细胞极化与肝星状细胞的激活[8]
（引自讲者幻灯）
巨噬细胞浸润与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病进展密切相关，肝脏的炎症和纤维化依赖于促炎性M1和抗炎性M2这两种巨噬细胞亚群之间的平衡调节。有研究通过高通量RNA测序以及GEO数据库中相关数据集的联合分析，锁定了miRNA--3p/GasderminD（GSDMD）轴调节巨噬细胞免疫反应的作用，提示巨噬细胞相关miRNA--3p/GasderminD（GSDMD）轴可能参与NAFLD的纤维化进展[9]。
图6.巨噬细胞相关的miRNA--3p/GasderminD轴与NAFLD纤维化进展[9]
（引自讲者幻灯）
肝窦内皮细胞的作用
肝脏血管以肝小叶为单位存在三种位置微血管，血液从汇管区血管经肝血窦流向中央静脉。大量证据表明，肝纤维化和肝硬化患者样本肝脏血管结构发生重大改变，与肝纤维化进展密切相关。当肝纤维化发生时，肝血窦毛细血管化并进一步促进肝纤维化进程。
最近南方医科大学周伟杰团队最新研究报道了CCl4诱导及NASH诱导的肝纤维化进程中三种不同位置肝脏微血管的不同变化规律：门脉汇管区血管数量减少，肝血窦毛细血管化增多，中央静脉区血管数量增多；三种微血管的功能也不同：门脉汇管区血管增多抑制肝纤维化，肝血窦毛细血管化增加促进肝纤维化，中央静脉区血管数量增多促进肝纤维化。同时研究人员发现LECT2/Tie1信号阻断剂AAV9-LECT2-shRNA与VEGF/VEGFR信号阻断剂贝伐珠单抗联合使用有较好的肝纤维化治疗效果[10]。
图7.AAV9-LECT2-shRNA联合贝伐珠单抗能显著减轻肝纤维化
（引自讲者幻灯）
图8.贝伐珠单抗阻断VEGFR联合miRNA阻断LECT2可预防肝纤维化
（引自讲者幻灯）
炎性小体及焦亡的作用
在肝脏疾病中可观察到肝细胞、巨噬细胞、肝星状细胞死亡，以及不同细胞死亡形式，包括坏死、自噬、凋亡、铁死亡、焦亡等。其中细胞焦亡是一种最近发现的细胞程序性死亡方式，由炎性小体引发，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。
炎性小体是一种多蛋白信号转导复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装，促进细胞因子的释放、细胞的焦亡型死亡以及炎症。有研究表明，肝脏内的肝细胞、肝星状细胞和肝脏巨噬细胞均可发生细胞焦亡，释放大量的促炎症细胞因子，促进肝脏炎症和肝星状细胞活化，进而促进肝纤维化的发生、发展。其中肝星状细胞和巨噬细胞中NLRP3炎性小体激活，可促进白细胞介素-1β/白细胞介素-18或炎性体颗粒释放，在肝纤维化中的所有肝细胞类型之间发挥作用。
图9.炎性小体激活焦亡导致肝纤维化示意图[11]
（引自讲者幻灯）
图10.肝细胞焦亡释放的炎性小体激活HSC从而导致纤维化[12]
（引自讲者幻灯）
间充质干细胞的作用
肝脏前体细胞是纤维化逆转的关键细胞，研究显示[13-14]，高表达HNF4a前体细胞，可促进组织重建、纤维化逆转。在肝病的治疗中，干细胞移植作为一种能够有效改善肝脏再生的治疗方法，引起广泛