编者按：由于我国HBV感染以围产期或婴幼儿为主，且免疫耐受期患者每年以10%左右自发地向免疫清除期过渡而成为HBeAg阴性慢性HBV感染者，导致免疫控制期（非活动性HBsAg携带状态）的人数明显增加[1]，一般认为此类人群进展缓慢，国内外指南多不推荐治疗。然而由于我国乙肝歧视仍然较为严重，同时随着慢乙肝临床治愈概念的普及，许多非活动性HBsAg携带者（IHC）有强烈治愈乙肝的意愿。因此近几年出现了多项IHC临床治愈的相关研究，且证实IHC采用基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的治疗策略获得临床治愈率较高，导致IHC是否需要抗病*治疗成为了慢乙肝治疗的热点难点。
肝霖君认为，现有抗病*策略治疗IHC的疗效佳，临床治愈率最高可超90%，这对于IHC摘掉乙肝的帽子及改善远期结局均是值得一试的。肝霖君将为大家分享IHC需要进行抗病*治疗的最全证据。
与对免疫耐受期的定义的争议不同，国内外指南对IHC的定义大致相同，均为低水平HBsAg（多为IU/mL）、低HBVDNA（多为IU/mL）和持续ALT正常的无肝脏疾病的HBeAg阴性慢性HBV感染者，但不同指南对IHC是否需要启动抗病*治疗的认识尚未达成统一：年APASL指南[2]和年AASLD指南[3]中，此期人群通常不推荐抗病*治疗，建议定期门诊复诊，长期随访，监测病情变化。但年EASL[4]建议对该期有肝硬化、肝癌家族史或肝外表现的人群，即使不符合抗病*治疗指征均可以抗病*治疗。我国年《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中认为IHC中部分HBVDNA阳性的人群在符合治疗指征的情况下仍建议抗病*治疗。
01
非活动性HBsAg携带者有进展为活动期肝炎、肝癌甚至死亡的高风险
有研究显示获得HBeAg血清学转换而变为IHC的人群中有14-24%可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，有将近20%逆转为HBeAg阳性慢乙肝[6-9]。
台湾的研究发现[10,11]IHC在随访期间，有16%-47%的IHC出现ALT升高2ULN，而25年累积肝硬化发生率达15%，出现病*再激活的患者20年累积肝硬化发生率达46%。
意大利的一项研究[12]显示79例IHC在随访期间有29%的IHC进展为HBVDNAIU/mL的活动期状态。
另外一项意大利的研究[7]发现，40例获得HBeAg血清学转换后成为IHC的研究中，7例IHC在HBeAg血清学转换前已有肝硬化存在。15.0%的IHC在随访期间发生非肝脏相关死亡，有5%的患者发生肝脏相关疾病死亡。
台湾一项研究[13]对例IHC进行平均13.1年的随访，发现IHC的HCC发生和肝病相关死亡风险是健康人群的4.6倍和2.1倍。
因此，IHC进展为活动期肝炎和发生肝硬化或肝癌甚至死亡的风险仍然存在。且目前各大指南对于ALT正常的定义也存在一定差异，因此基于不同定义的ALT标准对IHC进行诊治可能会使部分人群丧失最佳治疗时机。
随着年龄的增加，慢性HBV感染者肝组织病变程度加重，是疾病进展的独立危险因素[13-15]。且HBV在传代过程中与宿主免疫系统发生相互作用，会随着HBV感染的时间而不断累积。肝脏的胶原成分的增加是肝脏纤维化进展的重要因素之一[14]。因此尽早对IHC进行治疗可帮助更多的慢性HBV感染者尽快改善疾病进展风险。02
基于种族的差异，亚洲非活动性HBsAg携带者的疾病进展比白种人严重
有研究[16]显示，随访近20年，连续数年HBVDNA低于检测下限的白种人IHC的累积HBsAg清除率可达32%-45%。发生肝硬化和肝癌的风险及肝脏相关致死率也和未感染的人群是相似的，且这部分人群均显示肝组织无明显病变，所以不推荐进行抗病*治疗。
医院对IHC的临床病理特点进行了研究，发现这些人群肝脏病理并非正常，研究通过对这部分人群进行肝脏活检发现，25%-61.96%的IHC存在中重度肝脏纤维化改变，3.3%-61.96%的存在中重度肝脏炎症的发生，甚至有10%左右的IHC有肝硬化的发生[17-20]。
各大指南对于IHC的判断均需要反复的随访和多次监测，鉴于影像学判断肝脏疾病状态仍然受到机体自身因素影响过大，导致对于肝脏疾病状态的判断仍然存在很大的误差。而且很多HBV感染者对肝脏活检的排斥，这会使得部分中重度肝炎/肝纤维化患者甚至至少10%的肝硬化患者错失治疗机会。
有研究[21]显示亚洲IHC发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍（分别为0.2/人·年和0.02/人·年）
因此，人种不同，疾病的预后不同，如果所有IHC均不治疗，可能会使得部分IHC丧失最佳治疗机会，从而错失改善疾病进展的机会。
03
基于PEGIFNα治疗非活动性HBsAg携带者的临床治愈率高
一项针对中国研究的荟萃分析[22]显示，IHC的外周血Treg细胞含量低于慢性HBV携带状态，免疫抑制相对较轻。IHC的免疫功能优于慢性HBV携带状态，可能有利于取得更好的治疗应答。我们总结IHC相关临床治愈研究发现基于PEGIFNα治疗方案下，IHC可获得较高的临床治愈率，优势人群最高可达93.8%。
来自首都医院的相关研究[23]入组了初治HBsAgIU/mL，HBVDNA阴性（HBVDNA≤IU/mL）的60例IHC，分为治疗组和未治疗组，其中20例接受聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗72周，随访24周，40例未治疗随访。96周时，治疗组HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率均显著高于无治疗组（65%vs.0%和39%vs.0%）。且基线HBsAg10IU/mL的IHC的HBsAg清除率可达80%。
医院的相关研究[24]将例IHC分为两组，治疗组例，对照组42例。治疗组根据HBVDNA水平（HBVDNA20IU/mL或20IU/mL≤HBVDNAIU/mL）分别使用PEGIFNα单药或PEGIFNα联合核苷（NA）治疗，总疗程不超过96周，治疗组中HBVDNA20IU/mL者给予PEGIFNα，20IU/mL≤HBVDNAIU/mL者给予PEGIFNα联合NA治疗，疗程为96周。治疗组48周HBsAg清除率及血清学转换率分别为29.8%和20.0%，96周可达44.7%和38.3%，均显著高于对照组（HBsAg清除率为2.5%，无HBsAg血清学转换者）。其中基于PEGIFNα治疗的HBVDNA20IU/mL(HBVDNA阴性)的IHC的HBsAg清除率可达51.1%。
多因素分析发现，12周及24周HBsAg下降幅度、12周ALT升高是HBsAg清除的独立预测因素。其中，24周HBsAg较基线下降0.6log10IU/mL且12周ALT升高的IHC的HBsAg清除率高达84.0%。
医院的相关研究[25]纳入32例基线HBsAg20IU/mL的非活动HBsAg携带者，随机1:1分为接受PEGIFNα治疗或不接受任何治疗随访监测。预期治疗48周，这部分人群可在HBsAg清除时或治疗的任何时间停止治疗。治疗组接受平均19.7周（中位16周）的治疗后，93.8%的IHC获得HBsAg清除，31.2%的获得HBsAg血清学转换。
在平均随访时间12.6个月期间，未治疗组无人获得HBsAg清除，有1例进展为HBeAg阴性慢乙肝患者。
肝霖君有话说
以往有研究认为抗病*治疗IHC的疗效不佳且容易产生耐药，然而基于现有越来越多证据证实，采用基于PEGIFNα的治疗策略不仅可以减少耐药的风险，还能帮助IHC更快更好地获得临床治愈从而脱掉乙肝的帽子。
现有指南认为，判断HBeAg阴性、低HBVDNA水平和ALT正常的慢性HBV感染者是否处于真的非活动携带状态，还是处于HBeAg阴性的慢性肝炎静止期，均建议对这类人群的HBVDNA和ALT水平进行多次监测。但由于IHC的病程处于波动状态，且基于大部分指南认为IHC病程较轻，较少有IHC会进行肝脏活检，导致疾病进展不易被察觉，部分人群错失治疗时机。另外部分指南，如EASL指南对IHC的定义中，HBsAg和HBVDNA水平的设定较为宽泛，而HBVDNA和HBsAg水平较高的患者的疾病进展风险更高。
综上，只有尽早合理治疗才能更好帮助IHC获得临床治愈，并降低疾病进展风险。
参考文献：（可上下滑动查看）
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[4]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.Electronicaddresseee,EuropeanAssociationfortheStudyoftheL.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JHepatol,,67(2):-.
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[6]ChuCM,HungSJ,LinJ,etal.NaturalhistoryofhepatitisBeantigentoantibodyseroconversioninpatientswithnormalserumaminotransferaselevels[J].AmJMed,,(12):-.
[7]FattovichG,OlivariN,PasinoM,etal.Long-termout
