中医药抗肝纤维化的特色与证据 [复制链接]

来源：华夏肝脏病学联盟

作者：刘成海徐列明

审校：张宸溪整理赖荣陶

中医药抗肝纤维化的特色与证据

以及《肝纤维化中西医结合诊疗指南》解读

由华夏肝病学联盟主办、上海现代中医药股份有限公司协办的《华夏肝病学院-肝纤维化进修学院》自上线以来受到很多医生的欢迎，节目邀请了上海中医药大学肝病研究所所长、上海市中医临床重点实验室主任、上海中医院肝病二科主任刘成海教授；国家中医药局慢性肝病虚损重点研究室主任、中国中西医结合学会肝病专业委员会常委、上海中西医结合肝病专委会前任主委、肝肾疾病病证教育部重点实验室（上海中医药大学）副主任徐列明教授，分别就“中医药抗肝纤维化的特色与证据”和“《肝纤维化中西医结合诊疗指南》解读”进行专题讲授。

刘成海教授从“抗肝纤维化的重要性”、“中医药抗肝纤维化的特色和证据”、“抗肝纤维化治疗的需求和展望”等几方面为大家进行了详细介绍。我国肝炎以病*性肝炎为主，酒精肝、脂肪肝、自身免疫性肝炎皆有参与。发病重，若不施予医疗干预，极有可能发展至肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，积极治疗意义重大。目前抗病*治疗对改善肝纤维化效果欠佳，其他病因亦缺少病因治疗，可用药物匮乏，抗肝纤维化治疗迫在眉睫。

图1肝纤维化危害严重，治疗逆转意义重大

刘成海教授表示，中医药抗肝纤维化具备三个特色：（一）辨证论治的传统经验认为，肝纤维化以正虚血瘀为基本证型，不同患者表现出不同证型，应辩证施治；（二）中华医学会肝病/消化/感染病分会年肝纤维化诊断与治疗共识中推荐，目前已有部分中成药如扶正化瘀制剂、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、复方合剂等在抗肝纤维化方面表现出一定作用，可用于临床治疗；（三）中医药结合现代循证医学，通过动物模型、细胞动物实验、活性成分追踪、靶点筛选等方法，获取最佳成分的复方，形成中医药多成分、多靶点的治疗策略。其中广泛应用的扶正化淤制剂，从血吸虫病，到病*性肝炎肝硬化皆显示出良好前景，依据肝活检评价的单用扶正化瘀制剂逆转乙肝、丙肝肝纤维化的多中心、随机、双盲、对照试验表现出显著的治疗效果。另一药物复方合剂，在逆转慢乙肝肝纤维化和早期肝硬化方面，也显示出很好的疗效。

图2临床常用抗肝纤维化中药

刘成海教授指出抗病*治疗与抗肝纤维化治疗可以实现优势互补，是中医药抗肝纤维化的发展方向。国家传染病重大专项十二五计划的中医药联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化研究是基于病理评估疗效为主的临床研究。针对乙肝肝硬化初治患者的方案采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究设计，给予扶正化瘀片联合恩替卡韦，通过肝脏组织学、血清学、病*学、影像学等评价疗效，在逆转肝纤维化、改善肝脏炎症与肝功能等方面表现出卓越的疗效。在另一个多中心队列中，对HBVDNA阴性的乙肝肝硬化经治患者进行研究，扶正化瘀片联合恩替卡韦在肝硬化组织学逆转，改善肝硬化的纤维性性质、血清学纤维化标志物及肝硬度值方面也显示出很好的疗效。对比单抗病*治疗，安络化纤丸联合恩替卡韦治疗也能显著改善肝纤维化，延缓肝纤维化进展。

图3抗病*+抗纤维化“双抗”联合，优势互补

然而，由于对肝纤维化的危害和治疗的重要性认识不足，FDA以及我国药*部门尚未批准抗肝纤维化药物，加之缺乏国际认同等诸多原因，中医药抗肝纤维化道阻且长。刘成海教授表示，应当弘扬中医药特色，提供高质量循证医学证据。

图4中药复方成分的未来发展

对于年版《肝纤维化中西医结合诊疗指南》的发布，徐列明教授认为，新版本距上一版本指南已过去13年，期间国内外有关肝纤维化、肝硬化研究不断发展，尤其在诊治方面进展迅速，例如病理诊断标准不断创新，无创诊断方法层出不穷；肝纤维化经适当治疗可以得到不同程度的逆转，且能够被临床和组织病理学证实。此外，病因治疗结合抗肝纤维化治疗的模式已在多个大样本、多中心、随机对照的临床试验中彰显出中西医结合的独特优势，为《肝纤维化中西医结合诊疗指南》提供了高水平的依据，最终促成新版本指南的发布，推出16条较高证据等级的推荐意见，帮助医务工作者对肝纤维化的诊断和治疗作出正确、合理的决策。

肝细胞由于各种原因受到损伤，如病*感染、酒精、药物、肥胖等病因，从而释放出各种细胞因子，导致肝星状细胞活化并产生大量细胞外基质。其基本中医病机为正虚邪盛，邪*久稽，肝络受损，气滞血瘀，归纳为“虚损生积”。肝纤维化本质上是肝脏形质损伤，阴精亏损，无以化气为用，以致气血不行，凝血蕴里不散而成积。肝纤维化是由于肝组织内细胞外基质过度增生和沉积，从而导致肝脏组织结构异常改变，其本质是慢性肝病过程中可逆的肝组织损伤过度修复，肝纤维化持续存在，伴随正常肝实质细胞的坏死和凋亡，加之细胞外基质不断沉积，肝实质逐步被细胞外基质形成的瘢痕组织取代，最终形成肝硬化。尽管病因治疗如长期抗乙肝病*能一定程度逆转肝纤维化，但其疗效存在局限性，不能完全抑制炎症；肝纤维化机制一旦启动往往持续进展，针对纤维组织增生与降解的抗纤维化治疗十分必要。

图5肝纤维化西医学病理机制

随后，徐列明教授强调，识别和定量肝纤维化程度，是判断病情、决定治疗、随访疗效、评估预后的关键环节，在肝纤维化的早期诊断尤为重要。肝活体组织病理学检查是“金标准”，而无创肝纤维化评估首先推荐天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数(APRI)，若条件允许，推荐肝脏瞬时弹性成像(TE)和纤维化血清学检测，TE比APRI和FIB4两种血清学指标检测更准确。

图6肝纤维化的诊断

治疗方面，徐列明教授介绍了病因治疗联合抗纤维化治疗是基本策略；对于缺乏特异性病因治疗或不能进行特异性病因治疗的肝纤维化患者，应积极采取抗肝纤维化策略。治疗针对肝纤维化形成和发展的各环节多点抑制，包括治疗原发病、消除肝脏炎症、抑制胶原纤维形成、促进活化肝星状细胞凋亡或转化回静止时期、促进纤维组织降解等。治疗的近期目标是抑制肝纤维化进一步发展，远期目标是逆转肝纤维化，改善患者的肝脏结构与功能，延缓肝硬化失代偿期的发生，减少肝癌的发生，改善生活质量，延长患者生存期。

图7肝纤维化的治疗策略

徐列明教授特别指出，抗肝纤维化治疗的目标重在纤维化程度较前减轻，达到纤维化稳定或持续的肝损伤不进展，不必对逆转幅度量化或要求组织学完全恢复到正常。判定疗效的最佳方法依然是治疗前后的肝活体组织病理学对比，其次是TE和血清学指标，用于监测、动态评估治疗期间的病情改善情况。抗肝纤维化需长期疗程，若肝硬度值下降到正常范围内且一年内2次以上检查正常、血清酶学指标、影像学指标正常，相关证候消失，可考虑停止治疗并长期随访；宜每3个月左右复查甲胎蛋白和腹部B超监测、预防肝细胞癌的发生，每1～2年行胃镜或上消化道钡餐以查有无食管胃静脉曲张或进展情况。

徐列明教授就中西医结合抗肝纤维化治疗现存的问题发表见解。他提到，目前由规范的多中心、大样本、双盲、随机对照临床试验获得的可靠资料不多，治疗前后以肝脏组织形态学评估肝纤维化疗效的临床设计较少，中医药抗肝纤维化机制研究存在瓶颈，中药制剂的质控也应进一步加强，安全用药问题也需引起足够重视。最后，徐列明教授指出，目前临床尚无抗肝纤维化的化学或生物学药物，中医药以其独特的优势，已有多种治疗肝纤维化的中成药上市，如扶正化瘀制剂、鳖甲软肝片、肝爽颗粒、安珐特、复肝丸等，建议在中医理论指导下，辩证用药。

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