摘要
与HBsAg阴转及血清转换相关的因素很多，宿主免疫和病*因素均参与其中。但与HBsAg清除有关的免疫机制仍有待阐明。尽管HBsAg血清转换是抗病*治疗的理想目标，但在目前的治疗条件下，HBsAg阴转率很低。因此，探究HBsAg清除的机制对研发新的抗病*药物具有重要意义。基于动物模型的研究虽然揭示了宿主免疫系统和HBsAg之间潜在的免疫机制和相互作用，但是并不能反映慢性乙型肝炎（CHB）患者的所有特征，且由于其复杂性，不同研究之间可能存在差异。本文对近期与慢性HBV感染中的免疫因素相关的研究进行了综述，重点介绍了免疫因素对CHB疾病进展和HBsAg血清转化的影响。这些研究为开发可部分恢复HBV特异性免疫应答的治疗策略提供了新的思路，靶向HBsAg可减轻免疫抑制作用，有助于恢复抗HBV免疫反应。
乙型肝炎病*（HBV）在全球造成了约2.57亿人的慢性感染，是肝硬化、肝细胞癌（HCC）和肝病相关死亡的主要危险因素。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）是目前用于慢性HBV感染的主要治疗药物，二者均能够抑制HBV复制并延缓疾病进程，但是很难实现完全治愈。慢性乙型肝炎（CHB）患者理想的治疗终点是HBV表面抗原（HBsAg）持续阴性和/或抗HBs阳性，这意味着患者对HBV产生了免疫力，因此预后较好。在CHB中，HBsAg自发清除率受多种因素的影响，如患者的年龄、肝硬化情况、HBeAg状态、HBVDNA水平和血清HBsAg水平等。一项来自东南亚的队列研究表明，HBsAg年清除率在0.12％到2.38％之间。宿主对HBV的免疫应答与HBV感染的自然史密切相关。HBV慢性化的发生与T细胞和B细胞功能耗竭有关，同时HBsAg在其中发挥着重要作用。这篇综述将重点阐述HBsAg对免疫系统的影响以及与HBsAg血清清除有关的免疫应答改变，这些都是CHB免疫治疗的潜在靶点。
HBsAg的病*学、定量检测和血清清除
HBsAg的分子病*学和结构
乙肝病*颗粒的核衣壳是由HBV核心蛋白（HBcAg）组成的二十面体，包裹着松弛环状的部分双链DNA（rcDNA）。同时，病*核衣壳被三种HBsAg组成的包膜所包裹：即L-（大），M-（中）和S-（小）HBsAg。其中L-HBsAg（PreS1结构域）N末端的75个氨基酸与HBV共受体（hNTCP，SLC10A1）的至个残基之间存在高亲和力的相互作用，在病*附着并感染肝细胞的过程中起着至关重要的作用。HBV进入细胞后，核衣壳易位到感染细胞的核中。rcDNA随后被补齐并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA为HBV转录复制的模板，以微型染色体的形式存在于感染肝细胞的细胞核中。值得注意的是，cccDNA并不是HBsAg的唯一来源，宿主基因组中的HBVDNA整合片段同样可产生HBsAg，增加癌症发生风险。因此，即使阻断HBV复制，逐渐耗竭cccDNA，也不能完全抑制HBsAg产生。
图1Dane颗粒和HBsAg蛋白的示意图。HBV基因组位于由三种HBsAg，即L-，M-和S-HBsAg包裹的HBcAg蛋白组成的衣壳结构中。所有HBsAg共享一个S结构域，其中包含四个可能的跨膜结构域。M-HBsAg包含一个额外的PreS2结构域，而L-HBsAg同时具有PreS1和PreS2结构域。NTCP结合位点在PreS1结构域中，是HBV感染过程中的关键受体。S结构域的“a”决定簇具有免疫原性，对于中和抗体产生非常重要。
病*转录本preS1（2.4kb）翻译产生L-HBsAg蛋白，而preS2/S（2.1kb）翻译产生M-和S-HBsAg蛋白。HBsAg蛋白在羧基端共有一个S结构域和四个可能的跨膜结构域。S-HBsAg作为最小的HBsAg，有个氨基酸，仅包含S结构域；M-HBsAg在其氨基端包含一个额外的PreS2结构域；而L-HBsAg蛋白在其氨基端同时具有PreS2和PreS1域。此外，M-HBsAg的氨基端存在乙酰基团，而L-HBsAg的第二个甘氨酸存在肉豆蔻酸基团。图1显示了不同的病*转录本及3种HBsAg蛋白的结构。L-HBsAgN末端的肉豆蔻酰化修饰对于NTCP受体与病*的结合非常重要。经过翻译后，HBsAg蛋白在内质网（ER）中累积，并通过S结构域中多个半胱氨酸的共价二硫键形成团聚体。HBsAg可影响衣壳组装，但是M-HBsAg除外，因为它并不影响病*颗粒正常形态的维持和分泌。L-和M-HBsAg还能作为转录激活因子激活某些宿主基因的启动子。S结构域和PreS1结构域可与HBcAg相互作用，介导病*颗粒的分泌。HBsAg大量产生会导致非感染性的球形和管形亚病*颗粒（SVP）以及HBV感染性颗粒的产生。图2显示了HBV生命周期中HBsAg的作用。
图2HBV生命周期及HBsAg对受感染的肝细胞的主要影响。HBsAg由cccDNA和宿主基因组中HBVDNA整合片段产生。M-和L-HBsAg可以作为宿主基因的转录激活因子。HBsAg蛋白在内质网中积累，可激活细胞应激通路。HBsAg在HBV衣壳组装和病*颗粒分泌中起到了关键作用，且分泌型HBsAg可破坏抗病*免疫反应。
HBsAg检测和定量
外周血中HBsAg水平在一定程度上反映了cccDNA的转录情况，可用作疗效评价的临床指标。随着标准化的血清HBsAg定量商业试剂的出现，使得HBsAg在疾病进展、疾病分层、复发风险和治疗应答预测等方面的价值重新受到了
