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AASLD热点概览肝病领域 [复制链接]

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编者按:年11月9日,全球肝病领域最具影响力的年度盛会——美国肝病研究协会(AASLD)年会在旧金山隆重上演。大会汇聚全球上万名专家学者、临床医生,共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。在本届年会上,我们欣喜地发现在重症酒精性肝炎、Child-PughB级进展期肝细胞癌、原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病患者的治疗上,均取得了突破性成果,有望谱写这几种“难治”肝病药物治疗的新篇章。

AASLD

重症酒精性肝炎:白介素-1受体拮抗剂+己酮可可碱+硫酸锌联合治疗,安全有效

本届AASLD年会上,美国麻省大学医学院Szabo等交流的一项研究(LB-1)表明,对于重症酒精性肝炎(AH)患者,联合应用重组人白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra,抗炎作用)+己酮可可碱(PTX,保护损伤细胞)+硫酸锌(减轻肠道渗漏)治疗方案,与目前推荐的甲基强的松龙(PRED)治疗方案相比,提高短期生存率的疗效相似,提高长期生存率的疗效具有优势倾向,基线终末期肝病模型(MELD)评分是30天、90天和天生存率的重要预测因素。

研究人员将临床诊断为重症AH(MELD评分20分,Maddrey判别函数32分)的患者随机分组至接受甲基强的松龙口服治疗(32mg/d,治疗28天)(PRED组),或联合应用阿那白滞素皮下注射(mg/d,治疗14天)+口服PTX(mg,每日3次,治疗28天)+硫酸锌口服治疗(mg/d,治疗天)(IL-1RA组),研究终点包括30天、90天和天的死亡率,应用Cox比例回归分析,确定与死亡率有关的变量,对联合应用阿那白滞素+PTX+硫酸锌方案治疗重症AH患者的安全性和效果进行评估。

结果,4年期间,4家中心总共纳入例重症AH患者,基线时,平均年龄为(45.3±10.4)岁,63%为男性,96%为白人,平均MELD评分为25.7±3.0(范围:20-40)。53例患者随机分至IL-1RA组,50例患者随机分至PRED组,两组患者的基线特征相似。应用Kaplan-Meier估算IL-1RA组和PRED组的30天生存率相似,分别为83.4%和81.2%(HR=0.91,P=0.85),90天生存率分别为69.7%和55.8%,生存曲线分离(HR=0.69,P=0.28),天生存率分别为66.8%和52.8%(HR=0.69,P=0.26)。5例(IL-1RA组3例,PRED组2例)患者失访。Cox回归分析表明,基线MELD评分较高与死亡风险独立相关(P=0.)。两组的感染发生率相似,均未发生意料之外的治疗相关严重不良事件。基线MELD评分为20-25分的患者与基线MELD评分为26-31分的患者相比,天生存率显著较高(分别为72.6%和45.2%,HR=2.9,P=0.)。根据MELD评分分层(21-25分和26-31分)的进一步分析表明,IL-1RA组的疗效具有非显著性优势。

肝癌免疫治疗:纳武单抗在Child-PughB级进展期肝癌患者中的探索(CheckMate-研究)

Child-PughB级肝细胞癌(HCC)患者的预后较差,应用索拉非尼(SOR)治疗的获益不明确。基于CheckMate-研究结果,美国、加拿大和其他一些国家已经批准PD-1抑制剂纳武单抗(NIVO)用于治疗SOR经治的Child-PughA级进展期HCC(aHCC)患者。本届AASLD年会上,日本近畿大学Kudo等报告了CheckMate-研究中Child-PughB级aHCC患者应用NIVO单药治疗的数据(LB-2),患者可以获得持久应答,安全性情况与Child-PughA级患者相似,肝脏不良事件易于管理,并未引起更高的停药率。该项研究为Child-PughB级aHCC患者应用免疫治疗的第一项前瞻性研究,表明NIVO可作为这些患者新的治疗选择。

该项研究中,SOR初治(25例)或经治(24例)的Child-PughB级(B7-B8)aHCC患者接受mgNIVO治疗,静脉注射30分钟,每2周一次,直至发生不能接受的*性或疾病进展,主要终点为研究人员根据1.1版实体瘤疗效评价标准(RECISTv1.1)评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR),应用4.0版美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(NCICTCAEv4.0),对所有治疗患者进行安全性分析,与队列1和队列2主要为Child-PughA级患者的数据进行比较。

结果,进行分析的49例患者中,28例(57.1%)已经发生血管浸润或肝外扩散。37例患者为Child-PughB7,11例患者为Child-PughB8,1例患者为Child-PughA6。21例(42.9%)为HCV感染,8例(16.3%)患者为HBV感染。19例(38.8%)患者的甲胎蛋白水平≥μg/L。随访6-18个月,INVORR为10.2%,49例患者中的5例发生应答,疾病控制率为55.1%,中数DOR为9.9个月,2例患者在数据截止时持续应答。中数总生存期(mOS)为7.6个月。

Child-PughB级患者应用NIVO治疗的安全性与Child-PughA级患者相似(见下表),2例患者由于发生药物相关的不良事件而停药(分别为3级肝功能障碍和2级高胆红素血症+3级转氨酶水平升高)。

原发性胆汁性胆管炎:一项国际多中心II期研究提示Seladelpar治疗安全有效

Seladelpar是一种强效的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-δ激动剂,为炎症性肠病的候选治疗药物。本届AASLD年会上,美国加利福尼亚大学戴维斯分校医疗中心Bowlus等报告了正在进行的一项开放标签的国际多中心2期研究(LB-3)结果,应用seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者52周,可维持强效的抗胆汁淤积效果,安全耐受性良好,不会引起瘙痒。

该项研究纳入对熊去氧胆酸(UDCA)应答不充分或不能耐受UDCA,碱性磷酸酶(ALP)水平≥1.67倍正常值上限(×ULN)的PBC患者,随机分组至每日接受5mg或10mgseladelpar治疗,12周后,5mg组患者如果未达到ALP的治疗目标,可以增加剂量至10mg(5/10mg组),随访至52周,对5/10mg和10mg/d剂量方案进行评估,主要疗效转归为ALP水平自基线变化的百分比,其他转归包括由ALP1.67×ULN、ALP下降≥15%以及总胆红素水平≤ULN等复合终点所定义的应答者分析以及肝脏、代谢和炎症指标变化,应用视觉模拟评分(VAS)评估瘙痒,安全性分析包括不良事件和实验室指标。

结果,至年7月,有例患者至少接受一次seladelpar,每组有17例患者完成52周治疗。基线时,5/10mg组和10mg组患者的ALP水平分别为(±)U/L和(±74)U/L,52周时,两组患者的平均ALP水平分别下降47%和46%,分别有59%和71%的患者达到疗效转归复合应答终点,分别有24%和29%患者的ALP水平恢复正常,中数丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平分别下降31%和33%。基线时,5/10mg组和10mg组患者的中数VAS分别为20和41,52周时,两组患者的VAS中数变化分别为下降30%和66%。

研究过程中,发生11例严重不良事件,均与seladelpar无关,没有发生转氨酶升高不良事件,1例患者由于1级胃食管反流停药,认为与seladelpar有关。

目前,已经开始进行为期52周的3期研究,进一步验证Seladelpar治疗PBC的安全性和效果。

NAFLD:新型甲状腺β受体激动剂VK已完成IIa期临床试验

甲状腺激素是脂质代谢的重要调节因子,特别是通过肝内β亚型的T3核受体发挥作用,甲状腺β受体激活对脂质代谢的影响包括增加LDL受体的表达、增加CYP7A1酶的表达和降低甾醇调节素结合蛋白-1(SREBP-1)的表达,这些作用表明,其对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和LDL-C升高患者具有潜在的治疗益处。

VK是一种小分子甲状腺β受体激动剂前体药物,通过细胞色素P同工酶3A4的作用,在肝组织中选择性裂解,释放具有药理活性的代谢物。在动物模型中,已证实VK可以有效降低胆固醇水平、减少肝脏脂肪含量和减轻肝纤维化;14天的人体研究表明,VK的安全耐受性良好。本届AASLD年会上,美国加州大学圣地亚哥分校Loomba等报告的一项研究(LB-4)表明,应用VK治疗12周,NAFLD患者的LDL-C水平显著降低,肝脏脂肪含量明显减少。

该项多中心随机双盲安慰剂对照IIa期试验纳入MRI质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)肝脏脂肪含量≥8%、LDL-C水平≥mg/dL、甘油三酯水平≥mg/dL的NAFLD患者,随机分组至接受10mgQOD、10mgQD的VK或安慰剂口服,治疗12周,对高胆固醇血症NAFLD患者应用VK治疗的安全耐受性以及降低MRI-PDFF和LDL-C水平的效果进行评估。

结果,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受VK治疗患者的LDL-C水平显著下降20%或以上,通过MRI-PDFF评估的肝脏脂肪含量显著减少,VK10mgQOD组和VK10mgQD组与安慰剂组相比,肝脏脂肪含量自基线的平均绝对变化分别为减少8.9%(P=0.)、10.6%(P=0.)和0.9%。肝脏脂肪含量自基线的中数相对变化分别为减少56.5%(P=0.)、59.7%(P=0.0)和8.9%,MRI-PDFF减少≥30%的患者比例分别为76.9%(P=0.)、90.9%(P=0.)和18.2%。

VK的耐受性良好,所有队列均未报告严重不良事件。VK10mgQOD组、VK10mgQD组和安慰剂组队列的不良事件总例数分别为21例次、31例次和36例次。

因此,VK具有进一步研发价值,可望用于治疗经活检证实伴肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者。

原文链接:

1、LB-1IL-1ReceptorAntagonistinCombinationwithPentoxifyllineandZincforSevereAlcoholicHepatitis:AMulticenterRandomizedDouble-BindPlacebo-ControlledClinicalTrial

2、LB-2NivolumabinPatientswithChild-PughBAdvancedHepatocellularCarcinoma(aHCC)intheCheckMate-Study

3、LB-3EfficacyandSafetyofSeladelpar,aSelectivePeroxisomeProliferator-ActivatedReceptorDeltaAgonist,inPrimaryBiliaryCholangitis:52-WeekAnalysisofanOngoingInternational,Randomized,DoseRangingPhase2Study

4、LB-4VK,aNovelLiver-DirectedThyroidReceptorBetaAgonist,SignificantlyReducesLiverFatinPatientswithNon-AlcoholicFattyLiverDisease:APhase2Randomized,Placebo-ControlledTrial

(来源:《国际肝病》编辑部)

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