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肥胖和思念都是一种病撰文
美瑶非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）由于其高患病率和可能发展为其他肝脏疾病（包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌）而成为全球最常见的慢性肝病[1]。因其给世界公共卫生带来的经济负担与日俱增，已然成为临床干预的热点靶标，对NAFLD发病机理的新见解对其治疗至关重要。NAFLD的发生发展归因于肝脏甘油三酯（TG）动态平衡的失衡，即脂质的生成（脂质从头合成（DNL）或脂肪酸摄取）超过脂质的消耗（脂肪酸β氧化或极低密度脂蛋白（VLDL）分泌）所导致[2]。N6-甲基腺嘌呤(m6A)对真核生物mRNA的修饰被广泛研究，甲基转移是由Mettl3/Mettl14组成的“书写”复合物介导；去甲基化由Alkbh5/FTO等“擦除”蛋白负责；YTHDF1-3、YTHDC1-2等“阅读”蛋白通过识别m6A而影响mRNA降解和翻译，积极调控mRNA的多个方面功能[3]。最近的研究表明，m6A修饰的mRNA在许多生物学事件中起着重要作用，包括发育，细胞增殖和肿瘤发生。然而，尚未研究其在NAFLD发展中的作用。年3月9日，华东师范大学马欣然教授同医院陆炎教授以及安徽医院王华教授合作，在Hepatology杂志发表了题为N6-methyladenosineReaderProteinYthdc2SuppressesLiverSteatosisviaRegulationofmRNAStabilityofLipogenicGenes的研究论文。该研究通过对肥胖小鼠肝脏m6A测序和RNA测序以及m6A修饰蛋白筛查得到m6A阅读蛋白Ythdc2，发现其可以与脂合成基因的mRNA结合，降低mRNA的稳定性从而抑制基因表达。证实了Ythdc2在调节肝脏脂质生成和TG稳态方面的重要作用，这可能为治疗肥胖相关的NAFLD提供了一个潜在的靶点。研究人员首先通过对正常小鼠（lean）与肥胖小鼠（db/db）小鼠肝脏组织样本进行m6A-Seq和RNA-Seq发现，m6A修饰的mRNA与db/db小鼠肝脏中脂质合成基因的异常表达密切相关。接下来，作者对m6A修饰蛋白进行筛选，在多种肥胖小鼠模型和NAFLD患者中发现肝脏Ythdc2被下调，并且肝脏Ythdc2的表达与肝脏TG含量呈现负相关性。这提示Ythdc2可能参与肝脏脂质代谢稳态的调控。进一步的肝脏Ythdc2的敲减和过表达实验证实Ythdc2是肝脏脂质生成和脂质沉积的关键抑制因子。在调控机制上，作者通过RIP实验发现Ythdc2能够特异性富集脂合成相关基因如：Srebp-1c，Fasn和Scd1等。以此为基础，作者构建了脂合成关键基因Srebp-1c野生型和m6A位点突变型3’UTR的荧光素酶报告载体，以双荧光素酶报告实验证实Ythdc2通过识别脂合成基因3’UTR上的m6A位点，进而促进mRNA降解或影响蛋白翻译。最后作者又通过mRNA稳定性实验发现Ythdc2的过表达或敲减能够显著抑制或增强脂合成相关基因的mRNA稳定性，进一步明确了Ythdc2的调控机制，即降低mRNA稳定性，促进mRNA降解。
图1.在db/db小鼠中，mRNA甲基化的概况发生了改变
图2.肥胖小鼠肝脏Ythdc2表达降低
图7.Ythdc2降低了脂质合成基因的mRNA稳定性
图8.m6A阅读蛋白Ythdc2通过调控脂质合成基因的mRNA稳定性抑制肝脏脂质沉积综上，该研究首次发现并证明了m6A阅读蛋白Ythdc2通过调控肝脏中脂合成相关基因的mRNA稳定性，从而影响肝脏脂质代谢稳态并抑制肝脏脂质沉积。Ythdc2在通过m6ARNA甲基化调节肥胖相关的NAFLD中起着关键作用。发现并确定了介导肥胖诱导的肝脂质沉积的m6A依赖性途径。据悉，医院博士生周冰、华东师范大学博士后刘才智和徐凌燕研究员为本文共同第一作者，华东师范大学马欣然研究员、医院陆炎研究员、安徽医院王华教授为本文共同通讯作者。原文链接：
