治疗白斑医院 https://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html在-这5年时间内，全球丙肝市场从32亿美元激烈爆发至亿美元，之后又因为价格竞争和患者池的减少而急剧萎缩到亿美元。吉利德、艾伯维等丙肝领域巨头，迫切需要寻找新的高增长市场。
而早在年，《Nature》的一篇文章指出，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已经成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大原因，并预计在年实现超越，登顶美国肝移植首要原因。之所以造成如此局面，除了患病率高之外，还在于该领域至今尚无药物获得批准，是丙肝之后肝病市场最大的价值洼地。
年将成为NASH新药研发的关键之年。
进入年以来，前有吉利德、Intercept纷纷公布3期临床研究结果，后有诺华、吉利德超10亿美元以上的投资。大量资金注入这个领域，大量的企业开始疯抢有价值的早期研发。
那么，在NASH这个“*金”领域，谁更胜一筹？
年增长率46%，将重现肝病市场繁荣
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种全球性的、流行的、多因素的、无症状的、进行性的慢性肝病，由肝脏中脂肪的过度积累（5%脂肪含量）引起，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中较严重的一种病理类型。
早期的NASH病人并没有太明显的临床症状，其严重影响通常被患者低估。作为一种慢性肝病，长期作用下NASH可导致晚期肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝癌等严重后果。NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）全球发病率为15%~30%，其中10%~20%会发展成为NASH。除此之外，NASH的发病率呈增长态势。
调研机构ResearchAndMarkets发布的报告指出，年NASH的市场为7.3亿美元，预计到年将达.8亿美元（约亿元），-年间的年复合增长率超过46%。
在资本的活跃度上，NASH领域的融资情况也颇为亮眼。年以来，Inventiva、Metacrine、Akero、89Bio、Terns等医药企业先后披露最新一轮融资，而从金额上看，行业整体呈现水涨船高的势态。
▲NASH领域近期融资情况火爆
群雄逐鹿，谁能抢滩“首发”新药？
由于具有大量未被满足的临床需求，NASH领域蕴藏巨大的新药商机。抢滩“首发”之际，群雄逐鹿，鏖战正酣。
1
吉利德：重金投出齐全产品线，3期折戟后加强研发
吉利德可能是有史以来在NASH领域投入最大的公司。
仅到年间，吉利德就先后通过收购以及多重战略合作扩充公司的NASH管线：
年，4.7亿美元收购Phenex；
年，12亿美元NimbusTherapeutics子公司NimbusApollo；
年12月，以里程金总额高达14亿美元的代价，获取ScholarRock公司3个NASH项目全球权益的独家优先收购权；
年1月，与韩国Yuhan达成超7.85亿美元NASH研发合作；
……
不说临床试验，吉利德光NASH管线的收购及战略合作上就已经投入了超过40亿美元。背后的原因也很清晰明了：吉利德曾通过“丙肝神药”索华迪奠定了其在制药领域以及丙肝市场的领先地位，但丙肝市场正在不断缩小，寻找新的营收来源、稳固在肝病市场的地位都迫在眉睫。投入大量资金探索与丙肝同属肝病领域的NASH，就是吉利德的选择。
吉利德的大量投入，让其拥有了齐全的NASH产品线。其自有的NASH在研药物selonsertib一度被视为有望冲击NASH领域的首个新药的“最有实力的选手”。
遗憾的是，年2月，吉利德宣布selonsertib的关键3期临床试验STELLAR-4试验遭遇挫折，试验提前叫停。吉利德公司的股票在消息公布的两天内下跌7％。
▲吉利德自有的针对NASH的产品管线（selonsertib三期折戟）
这也并不是吉利德第一次在NASH领域受挫。年，吉利德在NASH热门候选药物simtuzumab的研发折戟，该药物是吉利德于年花费2.25亿美金收购ArrestoBiosciences获得的。
即便如此，吉利德仍对于NASH寄予厚望。在其自有产品管线里，还有另外两种NASH药物正处于2期临床，且药物机理与selonsertib不同。
除此之外，年4月16日，吉利德和人工智能公司insitro宣布开展一份为期三年价值10亿美元的合作，吉利德将使用insitro的人工智能平台为NASH创建疾病模型，研发治疗方案，并发现对临床进展和疾病消退有帮助的靶点，最终为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者研发治疗方案。
2
Intercept:有望成功抢滩“首发”
在吉利德宣布失利之后，其首要竞争对手InterceptPharmaceuticals的股票攀升2％。
与吉利德的三期临床失败不同，Intercept核心NASH新药的奥贝胆酸（obeticholicacid，OCA）的3期临床结果积极。年2月，Intercept发布一项名为Regenerate的关键性3期研究结果，奥贝胆酸在治疗18个月后达到了改善肝纤维化而没有任何NASH恶化这一重要终点。
手握积极的三期临床数据，Intercept计划在年年底前在美国和欧洲提交奥贝胆酸的上市申请。一旦成功，将成为首个治疗NASH的药物，在市场上占据优势地位。
不过临床研究中反映出的奥贝胆酸*性问题同样不容忽视，能否成功上市仍然存在不确定性。
Intercept的竞争对手法国Genfit在年IPO上市，其NASH药物Elafibranor也已经进入三期临床，预计在年Q4公布试验结果。
艾尔建也是Intercept的有力竞争者。其NASH药物cenicriviroc也已经进入三期临床，预计在年发布试验结果。
*年9月，艾尔建17亿美元收购Tobira，成为NASH领域的主要竞争者。艾尔建获得Tobira的两款在研NASH药物cenicriviroc及evogliptin。仅仅几天后，又爆出艾尔建以万美元预付款的价格收购了另一家致力于研发NASH药物的生物技术公司AkarnaTherapeutics。
3
诺华：与辉瑞强强联手，16亿并购
近两年，诺华在NASH领域频频布局。
年诺华以万首付、二期临床一半费用、三期临床所有开支、加上未透露里程金获得了Conatus在NASH领域的核心资产emricasan的合作开发权，而当时Conatus的市值只有万美元。两年后，年12月，Conatus宣布其泛胱天蛋白酶抑制剂emricasan在一个NASH二期临床失败。
但在Conatus失败之前，年10月29日，诺华和辉瑞这两家多年的对手，震撼宣布合作研究一种或多种治疗NASH的联合疗法。候选药物包括：
辉瑞的乙酰辅酶羧化酶（ACC）抑制剂PF-，目前处于临床2期；二酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）抑制剂PF-，目前处于临床1期；酮己糖激酶（KHK）抑制剂PF-，目前处于临床2期）
诺华的tropifexor，一种非胆汁酸，法尼酯X受体（FXR）激动剂。
▲诺华NASH产品管线
诺华此前也与艾尔建强强联手开展一项IIb期研究（年4月），考察艾尔建cenicriviroc与诺华法尼酯X受体（FXR）激动剂联合治疗NASH的疗效、安全性、耐受性。
除了联合开发，分散风险之外，诺华也大手笔的进行了收购，以补充NASH产品管线。
年4月2日，诺华宣布以15.75亿美元收购生物制药公司IFMTherapeutics（IFM）子公司IFMTre。预计交易将于年Q2完成。
IFMTre成立不到4年，专注于开发系列NLRP3拮抗剂，用于炎症性疾病的治疗。IFM-Tre公司的资产中包含了一个处于临床1期的首创、系统性拮抗剂IFM-，用于治疗一系列慢性炎症性疾病，包括动脉粥样硬化和NASH。
▲IFMTre的研发管线
总体来讲，在全球市场上，大型制药企业正在通过并购、合作来巩固其在NASH领域的地位。而且，由于NASH的形成机理暂不明确，这些大型制药企业正在通过寻找不同作用机制、处于不同阶段的NASH药物管线来丰富其产品线。也因此，我们可以观察到，它们的NASH的产品管线中往往拥有1种以上的作用机理的药物。
目前临床上比较靠谱的，比如FXR胆汁酸和非胆汁酸类、ASK1抑制剂、PPAR（α、γ、β/δ）双和全激动剂、CCR2/CCR5抑制剂、GLP-1激动剂、A3AR激动剂、SSAO/VAP1抑制剂、FASN抑制剂、FGF21类似物等。
中国市场竞争激烈，多处于临床1期
全球市场需求庞大，中国市场环境则更为严峻——中国NASH患者人数占全球患者的三分之一。因此国内对开发NASH疗法拥有巨大市场需求。
国内有NASH管线的公司有近20家，包括众生、广生堂、正大天晴、君圣泰、东阳光、微芯、歌礼、先为达、拓臻、天士力、科伦、派格、康哲药业等。
以研发管线来说，众生药业暂时处于国内领先位置，共有ZSP、ZSP和ZSYM三个作用于不同药理机制和病程阶段的NASH小分子创新药。其中，ZSP在年成为国内首个获得临床试验批件的NASH新药，目前处于I期临床阶段。
年也是中国NASH发展的大年，将会有多种新药进入临床。
2月11日，广生堂发布公告称，旗下NASH新药GST-HG历时三年，于近期向国家药监局提交临床注册申请并获受理。如果一切顺利，GST-HG将在不久后进入临床试验。
3月15日，*海制药申报的新药WXFL片获批NAFLD和NASH临床。
4月11日，众生药业公告其ZSP也通过了临床试验申请，成为其在NASH领域布局的第二款进入临床的药物。
随着国外NASH新药的临床数据相继公布，国内药企对于这一细分领域
