年2月15-19日在中国上海圆满举办的第26届亚太肝病年会（APASL）聚焦亚太地区各个国家和地区的专家教授及青年学者在肝病领域的最新研究进展。医院消化内科团队在此次会议上交流脂肪肝肝纤维化的论文23篇，其中2篇为大会论文发言，5篇为Top10%，另有两个专题报告，另有5名研究生作为志愿者参加会议。
下面将对此次会议上非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）领域的最新研究进展进行专题报道。
01NAFLD的流行病学和自然病程
近年来，NAFLD在亚太各国的患病率逐年上升，一项来自中国东北部地区例个体组成的研究发现，NAFLD的患病率在男性和女性中分别由6年前的23.43%和17.5%增长到现在的43.7%和42.59%(1)。同时，NAFLD目前在孟加拉国的患病率为34.34%，显著高于慢性乙型肝炎（CHB，4.9%）和慢性丙型肝炎（CHC，0.2%）感染的患病率(2)。CHB合并NAFLD在中国很常见且患病率逐年升高，一项由个肝活检证实的CHB和/或NAFLD患者组成的队列研究显示，高血压、肥胖、糖尿病和高脂血症等代谢综合征组分在CHB合并NAFLD患者中的比例明显高于单纯CHB患者，且6.4±3.5年的随访显示前者发生肝细胞癌（HCC）和肝脏相关死亡的风险显著高于后者(3)。
虽然我国大部分NAFLD患者的病程较短，由NAFLD直接导致的肝硬化和HCC报道较少，但是NAFLD诱发肝硬化和HCC的风险不容低估。一项针对例来自日本的肝硬化患者的调查研究显示，CHB和CHC相关的肝硬化发生率显著下降，而NAFLD和酒精性肝病（ALD）导致的肝硬化明显升高(4)。来自韩国的研究显示，NAFLD患者发生HCC的风险显著升高（HR,16.73;95%CI:2.09–.85），其中男性患者发生结直肠癌的风险升高（HR2.01;95%CI:1.10–3.68），女性患者发生乳腺癌的风险升高（HR1.92;95%CI:1.15–3.2）；NAFLD的进展期肝纤维化会增加HCC和其它癌症的发生风险(5)。另一项研究提示NAFLD、ALD和CHB相关HCC患者的生存期无统计学差异，但是NAFLD相关的HCC比另外两者的恶性程度高、发生肝硬化和腹水的概率低，且在老龄和女性人群中更常见(6)。另一方面，NAFLD不仅会导致肝内疾病进展，还可以引起肝外器官的损害。有研究提示高脂饮食在引起肝脏损伤的同时还可以破坏大鼠的心脏、肾脏、脾脏和骨骼肌的超微结构(7,8)。人群调查显示脂肪肝还可以增加非糖尿病患者发生慢性肾脏病的风险(9)。
02NAFLD的诊断及无创性诊断
目前诊断NAFLD的金标准依然是肝脏病理学检查，一个来自印度的研究团队比较了NAS-CRN和SAF两种评分系统在例肝活检证实的NAFLD患者的诊断价值，其中有87.3%（/）的交界区NASH被SAF确诊为NASH，如果NAFLD患者存在即使较早期的肝纤维化，也可以独立于两个评分系统来预测肝脏损伤(10)。
NAFLD的无创性诊断进展主要体现在血清学预测模型和影像学诊断技术方面。一项来自中国人群的外周血白细胞基因组甲基化分析显示，白细胞的ACSL4（cg）和CPT1C（cg）低甲基化可能是NAFLD疾病发展的生物标记物，前者可能提示患者发生NASH的风险增加(11)。PPARGC1Ars的等位基因突变和TM6SF2rs突变可分别独立于PNPLA3rs作为中国成人和儿童发生NAFLD的危险因素(12,13)。因为CHB合并NAFLD的发生率逐年升高，因此在CHB患者中预测NAFLD和NASH的发生同样重要。一项综合了血清miR-和miR-16水平以及受控衰减参数（CAP）的组合可以很好的预测CHB患者发生NAFLD的风险，另有研究报道了一个可用于无创性诊断CHB合并NAFLD患者发生NASH的模型，包括血清CK18（M30）水平、空腹血糖和CAP(14,15)。同时NAFLD和CHB患者的血清脂质组学谱存在显著差异，具有低碳原子数和双键的三酰甘油与NASH的病理学特征显著相关，可作为诊断NASH的生物标记物(16)。
基于瞬时弹性成像技术（TE）的FibroScan和FibroTouch可通过实施CAP和肝脏硬度测定（LSM）来定量评估肝脏脂肪含量和纤维化程度。一项来自19个研究单位的个患者的荟萃分析提示，CAP诊断脂肪变大于S0期和S1期的AUROC分别可达到0.（95%CI:0.-0.）和0.（95%CI:0.-0.），其最佳截断值分别为（95%CI:-）和（95%CI:-）(17)。同时有研究提示CAP诊断肝脂肪变的效力优于肝脂肪变指数和超声检查(18)。一项来自中国北京的研究比较了APRI、FIB-4和LSM三种方法在NAFLD患者肝纤维化的诊断价值，结果证实LSM在各期肝纤维化的诊断价值都优于另外两种(19)；使用≥ALT上限值3倍来诊断进展期肝纤维化将会漏诊71%的病人，所以我们应该使用LSM进行肝纤维化的评估(20)。核磁共振氢谱（H-MRS）不仅可以对NAFLD患者进行肝脏甘油三酯含量的测定，还可以准确的评估NAFLD患者肝内铁的含量(21)。H-MRS诊断NAFLD患者≥S1、S2、S3级肝脏脂肪变的AUROC分别高达0.、0.和0.97，并且HBV感染不影响H-MRS对肝脏甘油三酯定量的准确性(22)。
03NAFLD的发病和进展机制
近年来，肠道菌群已被证实在NAFLD的发生发展中扮演重要角色，它可以通过分泌内*素、合成内生性乙醇以及调节肠道免疫稳态来影响该疾病的进展。来自22例健康人群和25例NAFLD患者的粪便样本提示，两者具有不同的菌群构成：NAFLD患者的大肠志贺氏杆菌比例增高，而普雷沃氏菌降低(23)。敲除脂质运载蛋白2可改善NASH小鼠的肠道菌群失衡，从而提示该蛋白在NAFLD中发挥重要作用(24)。同时，TM6SF2EK和PNPLA3IM的多态性可通过上调SREBP-1c和FASN的表达来协同调控脂质代谢(25)。P53-AMPK-自噬通路在NAFLD中被激活参与肝脏脂质沉积(26)。IL-25可以通过诱导M1型巨噬细胞死亡和巨噬细胞向M2型极化来减轻HFD诱导的肝脏脂肪变(27)。棕榈酸诱导的NASH细胞模型可以通过IRE1α依赖的途径释放富含神经酰胺的胞外囊泡，该囊泡可趋化巨噬细胞在肝内聚集，从而引发肝内炎症，同时在该细胞模型中还证实了north信号通路在NAFLD炎症的发生中起到重要作用(28,29)。Mir--5p可通过调控TGF-β/Smad信号通路来抑制NASH小鼠肝星状细胞的激活和增殖(30)。NAFLD患者血清中的CXCL16可以促进肝星状细胞的激活和增殖，脂肪酸诱导的NASH细胞模型释放的外泌体也同样可以激活肝星状细胞，这预示着它们在NAFLD由肝脏脂肪变向肝纤维化进展的过程中起重要作用(31,32)。
04NAFLD的治疗方法
饮食运动疗法目前仍然是NAFLD指南推荐的一线治疗方法，但来自印度的研究显示中等强度而不是轻度的运动可以改善NAFLD患者的BMI、甘油三酯、转氨酶以及HOMA-IR(33)。近年来肠道菌群移植已被证实可以改善NAFLD的疾病进展：动物实验证实粪菌移植和丁酸梭菌B1可显著改善HFD和MCD诱导的NASH小鼠的肝脏酶学和病理学指标，同时粪菌移植还能通过调节T细胞分化来纠正NASH的免疫失衡状态(34)。丁酸钠可以显著改善NASH小鼠的肝脏病理，同时增加肝脏对GLP-1的敏感性，可作为GLP-1激动剂而应用于临床(35,36)。GLP-1激动剂不仅可以显著减轻肥胖动物模型的体重，降低血清甘油三酯和胆固醇水平，还可以显著改善NASH小鼠的肝脏炎症程度(37,38)。与此同时，中草药在NAFLD领域的研究也日益增多。祛湿化瘀汤可以修复NAFLD肠黏膜屏障损伤、降低血清内*素水平、抑制炎症信号通路，从而改善NAFLD大鼠的肠道菌群失衡(39)。降脂颗粒可以抑制NLRP3炎症小体的激活，调控JNK/c-Jun信号通路来显著改善MCD诱导的NASH小鼠的肝脏脂肪变和肝损伤(40)。与单纯的生活方式转变疗法相比，消脂化纤汤合并生活方式转变可以显著缓解NASH合并显著肝纤维化患者的肝纤维化水平，降低血清甘油三酯水平和改善胰岛素抵抗。
爱肝联盟是什么?
爱肝联盟是国内百余位肝病相关学科专家，联合《大众医学》杂志、《实用肝脏病杂志》共同发起的肝病患者关爱平台。
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