PPARα/γ双重激动剂萨格列坦改善实验性
NASH模型肝组织病理学和生化指标
一、研究背景
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种进展性肝病，以明显的肝脏脂肪沉积(脂肪变性)为特征。功能失调的脂肪细胞和肝脏之间的相互作用涉及氧化应激、炎症、线粒体功能障碍和细胞因子和脂肪因子的失衡，以及脂肪变性在脂*性肝病的发生中的作用。脂质过氧化产物和炎症导致肝星状细胞的激活，导致纤维化，最终导致肝硬化和肝细胞癌。
二、研究结果
2.1萨格列坦对HepG-2细胞活力、氧化应激、炎症和线粒体的影响
（A）：PA导致细胞存活率下降，萨格列坦治疗后恢复正常；(B1-B3)：PA介导的各种抗氧化相关基因的表达减少和炎症因子表达增加可通过萨格列坦治疗恢复；PA诱导线粒体呼吸潜能降低，进而导致ATP产生减少。Saroglitazar提高了线粒体的耗氧率，并提高了ATP的产生率(图1E-F)。结论：萨格列坦对细胞存活率、线粒体功能和抗炎基因的有益作用明显好于吡格列酮，与非诺贝特相似。2.2萨格列坦抑制肝星状细胞的激活(A)在与HepG2细胞共培养时，PA诱导星状细胞纤维化基因表达增加，在药物作用下，相关基因的表达被下调。(B)通过*笔环肽染色的纤维状肌动蛋白细胞骨架表明，萨格列坦比其他药物更有效地减少了激活的星状细胞中应力纤维的形成。2.3萨格列坦逆转CDAHFD诱导的C57BL/6小鼠NASHCDAHFD8周+12周灌胃与对照组相比，模型组血清ALT：8.7倍AST：3.3倍MCP1：3.8倍；肝内脂质(TG、TC)：2~3倍，肝脏胶原含量：4倍，肝脏丙二醛：2倍肝脏TNF-α：1.7倍治疗后，吡格列酮对血清AST、TG、肝脂和胶原含量无影响；非诺贝特对肝脂和TNF-α无影响。
2.4萨格列坦逆转CCl4诱导的SD大鼠肝纤维化
萨格列坦能治疗SD大鼠CCl4诱导的肝纤维化，并表现出剂量依赖性，而非诺贝特和吡格列酮没有抗纤维化作用。萨格列坦可逆转肝脏脂肪变性，减少或不出现空泡化和气球形成，减少脂肪堆积，显著减轻炎症，表现为肝脏中巨噬细胞(库普弗细胞)数量的减少，并有逆转纤维化的趋势。CDAHFD可上调肝脏促炎基因和纤维化基因的表达，非诺贝特表现出与萨格列坦相似的mRNA表达逆转，吡格列酮在COL1A1和CTGF等致纤维化基因上效果较差。三、结论1.萨格列坦对细胞存活率、线粒体功能和抗炎基因的有益作用明显好于吡格列酮，与非诺贝特接近。2.萨格列坦比其他药物更有效地减少了激活的星状细胞中应力纤维的形成，下调了纤维化相关基因。3.体内实验中，萨格列坦显著改善了NASH小鼠组织学症状和生化指标，优于非诺贝特和吡格列酮。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
