撰文
吴桐
非酒精性脂肪性肝（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的多系统疾病。NAFLD的发生发展和肝脏内免疫微环境息息相关。有研究证明先天免疫系统（特别是巨噬细胞）在NAFLD的病理生理学中的重要性。但是，仍不清楚先天免疫的调节剂如何调节肝的代谢、炎症和纤维化程序。近年来，干扰素基因刺激因子（STING，stimulatorofinterferongenes）对免疫微环境的调控作用（尤其是在癌症中的作用）被越来越多的研究人员加以探究，发现外源性cGAMP对STING的激活揭示了其对巨噬细胞和肝细胞促炎反应的不同作用。鉴于以上原因，来自美国德州农工大学的ChaodongWu团队设想：作为肿瘤免疫的热门明星分子，STING是否在NAFLD和肝纤维化的发生发展中也起到至关重要的作用，从而能为NAFLD的临床药物研发提供新策略和新靶点。
首先，作者发现HFD模型小鼠肝脏中TBK1和IRF3的磷酸化状态显著高于LFD模型小鼠肝脏中的水平，暗示STING通路可能与NAFLD的发生发展密切相关。随后，作者在NAFLD患者的肝脏切片中同样观察到了STING过表达的情况。这进一步支持了STING与NAFLD可能密切相关这一猜想。
图1:在NAFLD患者的肝脏中STING表达增加。
然后，作者使用和WTC57BL/6J小鼠探究STING在NAFLD中的作用。在使用HFD和LFD喂养12周后，发现STING的敲除抑制了HFD诱导的多种炎症细胞因子的产生，实验结果表明STING在NAFLD中起有害作用。
图2:STING的敲除可抑制HFD诱导的NAFLD
接着，作者使用骨髓移植（BMT）方法，将小鼠和WT小鼠的骨髓细胞移植到经致命照射的WT小鼠中。实验结果显示骨髓细胞特异性STING的敲除降低了HFD诱导的NAFLD诱导的多种炎症细胞因子的产生，表明骨髓细胞特异性STING的敲除降低了HFD诱导的NAFLD的严重性。
图3:骨髓细胞特异性STING的敲除降低了HFD诱导的NAFLD的严重性
为了进一步验证STING在巨噬细胞中调控NAFLD发病中的作用机制，作者将WT和小鼠的骨髓细胞移植到致死性照射的小鼠中。实验结果显示STING在髓样细胞中的表达诱导了HFD中多种炎症细胞因子的产生，表明STING在髓样细胞中的表达加剧了HFD诱导的NAFLD即STING在NAFLD发病机制中的巨噬细胞中具有有害作用。
图4:STING在髓样细胞中的表达加剧了HFD诱导的NAFLD
随后，为了从机制上阐明这一体内研究，作者验证了巨噬细胞活化STING调控，同时检查巨噬细胞是如何响应STING活化从而调节肝细胞应答。同时，作者进行巨噬细胞-肝细胞共培养实验以检查STING是否促进巨噬细胞生成促NAFLD方面的因子。实验结果显示STING通过NFB和JNK途径促进巨噬细胞诱导的肝细胞脂肪沉积和促炎反应。
图5:STING使巨噬细胞产生促进肝细胞脂肪沉积和促炎反应的因子
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是比NAFLD危险性更强的肝损伤，可以导致肝纤维化、肝硬化以及晚期肝病，具有较高的发病率和死亡率。作者在实验中已经验证在MCD喂养的小鼠的肝脏中，肝脏TBK1磷酸化水平升高。接下来作者检查STING的敲除对MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化的影响。实验结果发现MCD-小鼠的各项数据水平均低于MCD-WT小鼠。表明STING的敲除降低了MCD引起的肝脏炎症和纤维化的严重性。
图6:STING的敲除降低了MCD引起的NASH的严重性
最后，为了深入了解NASH的STING调控，作者研究了改变STING信号对HSC激活的直接影响。发现STING能够显著促进TGF-1诱导的HSC的活化，STING激活的巨噬细胞促进了HSC的活化。
图7:STING能够促进HSC的活化并使被激活的巨噬细胞促进HSC的活化
总结：
该研究发现在NAFLD小鼠模型中显示了STING下游的肝脏信号传导事件增加，并首次揭示了STING在NAFLD患者肝脏非实质细胞中的表达增加。进一步证明，STING通过增强巨噬细胞促炎活性从而在NAFLD/NASH中起有害作用。因此，靶向STING抑制巨噬细胞的促炎活性是治疗或预防NAFLD/NASH的可行方法。
原文出处：XianjunLuo.Etal.ExpressionofSTINGIsIncreasedinLiverTissuesFromPatientsWithNAFLDandPromotesMacrophage-MediatedHepaticInflammationandFibrosisinMice.Gastroenterology..
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