病*式营销求职招聘QQ群 http://liangssw.com/jiepai/12746.html年4月，医院第五医学中心肝病医学部主任杨永平教授团队的最新研究成果于TheAmericanJournalofGastroenterology在线发表，第一作者为纪冬教授和陈艳博士。这项大样本、多中心、随机、双盲研究通过直接组织学证据揭示了治疗期间应用肝弹性检测（LSM）值的下降评估纤维化逆转的不可靠性，并建立了新的治疗中LSM界值来评估是否获得显著组织学应答，即治疗后LSM下降至5.4kPa以下表示获得显著组织学应答，为临床正确解释LSM检测结果，优化慢性乙型肝炎（CHB）患者组织学结局的监测策略提供了重要参考。
引言
乙型肝炎病*（HBV）慢性感染会导致进行性肝纤维化甚至肝细胞癌，要在年前消除CHB，肝纤维化的治疗和评估都需要进一步加强。抗纤维化治疗对于有效防止肝硬化的进展是重要的，虽然已经证明核苷（酸）类似物（NAs）的治疗可以带来病*学、生化学和组织学的获益，目前药物的作用机制为消除病因、减轻肝细胞炎症、抑制肝星状细胞激活或促进肝星状细胞凋亡等，但由于其单一靶向的分子机制，常常导致抗纤维化疗效不佳。在过去的20年里，中医药在治疗纤维化方面取得了巨大的进展，为进一步抗纤维化的治疗提供新机会。
在纤维化评估方面，肝活检仍被认为是金标准，但反复肝活检往往是不可接受的。目前，LSM已被推荐为最准确的无创方法。然而治疗过程中LSM预测的纤维化逆转与组织学的相关性尚不明确，有些研究显示出有争议的结果，甚至得出了相反的结论。因此，本研究重新分析了我们团队的一项前瞻性多中心研究的数据［该研究旨在评价联合使用复方鳖甲软肝片（BJRG）对恩替卡韦（ETV）初治CHB患者的协同疗效］，拟明确LSM的变化与组织学结果的相关性，建立新的LSM阈值，优化CHB患者的监测策略。
方法
共纳入例接受ETV抗病*治疗的CHB初治患者，所有患者在治疗基线和第72周进行配对肝活检以及LSM检测。根据标准方案进行超声引导下的肝活检，由两名病理学家独立诊断，肝炎症分级采用Ishak改良组织学活动指数（HAI），肝纤维化分级采用Ishak纤维化评分（F）。
肝纤维化逆转定义为F下降≥1分；炎症改善定义为HAI下降≥2分；显著组织学应答定义为在抗病*治疗期间F≤2分且HAI≤4分；病*学应答定义为抗病*治疗开始后血清HBVDNA20IU/mL；丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常定义为基线ALT升高亚群中ALT恢复正常的患者比例；HBeAg血清学转换的定义是在治疗期间检测到的抗-HBe从基线的阴性变为阳性。LSM变化定义为与基线相比下降≥30%，轻微变化（下降30%至升高30%）和升高≥30%。
通过多元逻辑回归评估LSM变化对各项临床结局风险的影响，并且对LSM检测的随机误差（向均数回归，RtM）进行校正。通过受试者工作曲线（ROC）建立新的治疗中LSM诊断显著肝组织学应答的界值。
结果
1、临床结局
ETV治疗72周时的肝纤维化逆转、炎症改善、显著组织学应答、病*学应答、ALT复常和HBeAg血清学转换率分别为51.2%、74.4%、22.0%、86.0%、83.5%和13.3%。肝纤维化逆转患者中炎症改善率为（83.6%），明显高于未获得逆转的患者（64.8%），ALT的复常也是同样的趋势，但病*学应答、HBeAg血清学转换和LSM变化在两组间无差别。
此外，对于获得纤维化逆转的患者，HAI分布有明显改善（组织学炎症缓解），中位LSM值由基线的8.8kPa显著下降至5.4kPa，然而对于未获得肝纤维化逆转的患者（实际为肝纤维化进展），组织学炎症仍有显著改善，中位LSM值由基线的11.0kPa显著下降至6.8kPa（图1）。
图1.72周组织学评估和LSM改变。a（d）：F评分在纤维化（未）消退患者中的分布；b（e）：HAI评分在纤维化（未）消退患者中的分布；c（f）：纤维化（未）消退患者LSM值的变化。HAI，组织学活动指数；F，Ishak纤维化评分；LSM，肝脏弹性检测。
2、一致性检验
53.4%（/）的患者LSM降低≥30%，但其中只有54.6%（/）的患者组织学证实获得肝纤维化逆转，45.4%（/）为假阳性，kappa值为0.，表明LSM≥30%的下降与Ishak纤维化评估的一致性较差。此外LSM的百分比变化与组织学F纤维化评分的变化具有相关性，但相关性非常低（ρ=0.），图2。
图2.LSM与F评分的相关性。a：LSM下降≥30%与F评分下降≥1分之间的一致性检验；b：LSM变化百分比与F分数变化的相关性检验。
3、逻辑回归分析
LSM下降≥30%与纤维化逆转［OR1.，95%置信区间（CI）1.～2.，P=0.］、显著组织学应答（OR1.，95%CI1.～2.，P=0.），以及ALT复常（OR2.，95%CI1.～3.，P=0.）均相关。在校正“RtM”后，LSM≥30%的增加与上述3个结果呈负相关，灵敏度分析也获得同样的结果（图3）。
图3.临床结局的校正逻辑回归。a：RtM校正前；b：RtM校正后；c：LSM变化四分之一的灵敏度分析。Q1：第一分位（-45.2至-7.0kPa）；Q2：第二分位数（-7.0至-3.0kPa）；Q3：第三四分位（-3.0至-0.8kPa）；Q4：第四分位数（-0.8至16.3kPa）。
4、显著组织学应答的LSM界值
单/多因素分析表明ETV联合BJRG治疗以及72周的LSM是纤维化逆转的独立预测因素，基线参数（年龄、PLT和LSM）以及72周参数（ALT和LSM）是显著组织学应答的预测因素。ROC分析提示治疗后的LSM不足以评价纤维化逆转（AUROC0.，95%CI0.～0.），但可以较准确地评价显著组织学应答（AUROC0.，95%CI0.～0.），最佳界值为5.4kPa（灵敏度72.5%，特异性69.1%，阳性预测值39.9%，阴性预测值89.9%），详见图4。与其他预测因素相联合或可进一步提高诊断性能。
图4.纤维化逆转或显著组织学应答的预测因素。a（b）：纤维化逆转的预测因素（显著组织学应答）；c（d）：治疗后LSM和纤维化逆转（显著组织学应答）的ROC分析。
讨论
本研究提供了直接的组织学证据，而不是回顾性横断面研究的间接推断，证实在治疗期间LSM的下降不能准确评价CHB患者的肝纤维化逆转；并且还建立了一个新的治疗中LSM的界值来评估是否获得显著组织学应答。
对于肝纤维化的治疗，抗病*是最重要的。抗病*治疗的适应证也越来越积极，EASL和中国指南建议HBVDNA和ALT升高的患者应接受抗病*治疗，然而有研究显示22.5%～49.4%的ALT持续正常的患者有明显的肝组织学损伤，8.4%的患者有肝硬化，这与我们的研究结果一致。ALT正常的CHB患者病情严重程度可能无法通过评估ALT水平来体现。因此，正常的ALT不应被视为抗HBV治疗的排除指标。另一方面，针对多个致病途径的药物治疗肝纤维化通常比单一途径的调节剂更有效，从临床角度来看，本研究发现在接受NAs治疗的CHB患者中，联合BJRG可显著增加纤维化逆转率。
在肝纤维化的评估方面，本研究证实了LSM下降是由以下四个因素共同引起的：肝纤维化逆转，肝细胞炎症改善，ALT复常以及LSM检测的随机误差（向均数回归）。
本研究中观察到的LSM的下降一定程度上是由于ALT复常和随后的炎症改善所引起，而无论纤维化是否得到了逆转。这在一定程度上解释了为什么有些CHB合并其他基础肝脏疾病的患者在病*学应答和LSM值下降后仍然会出现持续性纤维化进展。此外，我们还注意到在许多患者中，LSM的变化与纤维化逆转或ALT复常均不相关。此时LSM下降的原因是什么?
向均数回归（RtM）是由随机测量误差引起的，针对高危因素的干预前和干预后的研究应特别考虑RtM，因为RtM往往会使重复测量的变化由于治疗而显得更有意义（高估）。而使用LSM评估治疗后肝纤维化逆转的这个临床路径和LSM的固有特性符合上述设置的描述。因此本研究表明治疗过程中LSM的下降对纤维化逆转的不可靠评价部分是由于随机测量误差造成的。据我们所知，之前没有任何研究对RtM进行全面的解释，这可解释部分患者出现LSM下降，但组织学上并没有获得纤维化的逆转。
本研究的优势包括数据来源于多中心随机研究，样本量大且均为配对肝活检数据，以及本研究从生化和组织学、临床和统计的多个角度进行分析，可提供高质量的循证医学证据。
总之，仅通过LSM下降≥30%来判定抗病*治疗的组织学应答，会增加假阳性率，造成对肝纤维化逆转的高估，而治疗后LSM下降至5.4kPa以下才可表示获得显著组织学应答（F≤2分且HAI≤4分），这一新的理解有助于正确解释LSM检测结果，优化CHB患者组织学结局的监测策略。
文献来源：JiD,ChenY,ShangQ,LiuH,TanL,WangJ,ChenY,LiQ,LongQ,SongL,JiangL,XiaoG,YuZ,ChenL,HuX,WangX,ChenD,LiZ,DongZ,ChenG,YangY.UnreliableEstimationofFibrosisRegressionDuringTreatmentbyLiverStiffnessMeasurementinPatientsWithChronicHepatitisB.AmJGastroenterol.Apr8.doi:10./ajg..Epubaheadofprint.PMID:33840.
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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