肝细胞持续性损伤诱导肝组织愈伤反应从而形成肝纤维化，肝纤维化最终导致肝硬化。肝硬化在全球范围内具有高发病和死亡率，肝病学家认为，终止肝纤维化可以阻止末期肝病和促进肝硬化逆转。然而目前除了肝脏移植，没有有效的抗纤维化疗法面世。肝星状细胞(HSCs)是肝特异性间质细胞，在慢性损伤条件下转分化为肌成纤维细胞样细胞亚型。该促炎和促纤维化亚型大量分泌细胞外间质，从而形成纤维化组织。激活的HSCs表面高度表达丝裂原血小板源生长因子B(PDGFB)受体PDGFRβ，所以PDGFRβ是潜在的靶向受体。巴塞罗那大学的ManuelMorales-Ruiz教授和巴塞罗那科技学院的RomainQuidant教授团队发展了一种包覆血小板源生长因子受体β(PDGFRβ)抗体的金纳米颗粒(GNR-PDGFRβ)，以靶向肝脏星状细胞并利用金纳米颗粒的光热效应热消融纤维组织治疗肝纤维化。该文于年3月9日发表于ACSnano，题为TreatmentofHepaticFibrosisinMiceBasedonTargetedPlasmonicHyperthermia。作者用微修饰晶种法合成金纳米棒(GNR)，在表面修饰PEG得到GNR-PEG，随后用EDC/NHS活化后孵育抗体，最后得到GNR-PDGFRβ。紫外可见光谱确定GNR-PEG和GNR-PDGFRβ的表面等离子共振峰分别在nm和nm。用永生化正常小鼠原代肝星状细胞(GRXs)孵育纳米颗粒进行双光子激光成像，实验发现细胞摄取GNR-PDGFRβ超过GNR-PEG摄取量的7倍(图1A)。共培养肝细胞和GRXs对GNR-PDGFRβ的摄取实验证明GNR-PDGFRβ对GRXs有特异性靶向作用。细胞培养实验证明两种纳米颗粒并不会影响GRXs的繁殖和活性(图1B)以及纤维化能力(图1C)，排除了纳米颗粒光热效应外的其他细胞*性因素干扰。图1.GNR处理不影响GRX细胞的增殖或活化状态用CCl4诱导肝纤维化的小鼠进行体内实验，给药10天后进行组织双光子发光定量实验，实验证明纤维化肝组织对GNR-PDGFRβ的摄取远高于正常肝组织(图2A＆B)。药代动力学实验证明给药初期GNR-PDGFRβ主要富集在小鼠的肝脏和脾脏，且病鼠的肝脾药物富集度高于对照组，此外病鼠肝脏中药物富集度随时间增加而增加，而健康的小鼠的药物肝富集度并未表现出明显的时间相关性(图2C)。透射电子显微镜成像证实GNR-PDGFRβ主要富集在肝星状细胞(图2D)。生物*性实验和药代动力学实验证明该纳米材料具有良好的生物安全性。研究团队接下来对小鼠进行体内给药结合光热治疗(PPTT)。作者用CCl4诱导肝纤维化，将小鼠分为六组：健康小鼠、CCl4、CCl4+PPTT、CCl4+antiPDGFRβ、CCl4+GNR-PEG+PPTT和CCl4+GNR-PDGFRβ+PPTT。肝组织胶原染色、αSMA染色和形态定量分析证明，CCl4+GNR-PDGFRβ+PPTT组小鼠胶原含量和HSCs活性要低于其他实验组，其次是CCl4+antiPDGFRβ组和CCl4+GNR-PEG+PPTT组(图3A)，表明GNR-PDGFRβ+PPTT疗法可以高效地抑制肝脏纤维化。小鼠的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)检测也佐证了上述结论(图3B)。GNR-PDGFRβ+PPTT组小鼠在肝脏anti-F4/80抗体和ICAM-1表达显著下降提示肝脏处炎症反应缓解(图3C)，说明GNR-PDGFRβ光热治疗具有抑制纤维化和炎症反应的双重作用。
WKC
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