科研成果港大医学院最新研究为肝纤维化 [复制链接]

港大医学院最新研究发现一种调节肝纤维化疾病发生与发展的新调节因子。该发现让研究人员进一步了解肝纤维化形成的新机制，有助日后为患有肝脏纤维化的病人研发有效的药物治疗。

肝纤维化是慢性肝病的晚期症状，可发展为肝硬化，甚或导致肝癌。尽管人类和动物研究均显示肝纤维化是有机会逆转的，惟目前尚无获美国食品药物管理局（FDA）批准使用的药物，可用于治疗此疾病，这表明医学界对于形成肝纤维化的潜在机制仍然知之甚少。因此，当前有迫切需要开发崭新而有效的药物治疗方法，以改善肝纤维化。

港大医学院最新研究发现，脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）在肝纤维化的病理作用及机制。有关研究由港大医学院药理及药剂学系与内科学系、中山大学肿瘤防治中心、广东药科大学、医院以及香港大学深圳研究院的研究团队共同完成。相关研究成果已经于《先进科学》发表。

港大医学院发现一种新的促肝纤维化介质及其病理机制，为肝纤维化治疗提供新治疗靶点。研究由港大医学院药理及药剂学系助理教授及生物医药技术国家重点实验室研究员何丽庄博士（左二）领导，第一作者为港大医学院药理及药剂学系博士后研究员吴晓萍博士（右二）。研究团队其他成员包括：港大医学院药理及药剂学系研究生宗久榆（左一）及张紫玄（右一）。

研究背景

肝纤维化的发展导致肝脏微环境发生剧烈变化，进而加速肝病恶化。肝血窦内皮细胞（LSEC）毛细血管化和肝脏星状细胞（HSC）的激活是诱发该疾病与其发展的关键。LSEC在长期受损或刺激下会发生毛细血管化，并减低原本LSEC对HSC激活的抑制作用。活化的HSC可分泌并促进细胞外基质的积累，而作为纤维化发展中的重要因子──转化生长因子（TGFβ1）则会进一步促进这一过程。虽然多种肝脏细胞在肝纤维化发展中的致病作用已被阐明，但细胞之间的相互作用仍尚未清楚。

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）是脂肪因子的一种，主要在长链脂肪酸的摄取、转运及代谢中发挥重要作用。A-FABP在脂肪细胞中大量表达，同时亦会在内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞中表达。在肝脏疾病中，A-FABP与脂肪性肝炎、肝硬化及肝癌均有密切关系。临床研究亦显示，A-FABP与非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的肝纤维化过程有关，但其确切作用及潜在病理机制尚未曾被研究。

研究模型的设计及研究结果

研究团队利用剔除A-FABP基因的小鼠及野生型同胞小鼠进行研究。研究人员对这些小鼠进行胆管结扎（BDL）手术，以模拟人类因胆汁淤积而出现的肝纤维化。在另一项实验中，同样接受BDL手术的野生型小鼠，则获施以A-FABP选择性抑制剂以作治疗。研究结果显示，接受BDL手术的野生型小鼠，其肝脏内的A-FABP显著增加，而肝血窦内皮细胞（LSEC）则是BDL诱导A-FABP表达的主要细胞来源。A-FABP的基因缺失和相关抑制剂均能透过抑制LSEC毛细血管化的情况、降低HSC的活性，继而减少细胞外基质的积累，同时抑制TGFβ1的表达，以改善BDL引致的肝纤维化情况。

体外实验研究进一步显示，A-FABP水平的提升有助促进LSEC毛细血管化，从而激活HSC。再者，LSEC释放的A-FABP能刺激HSC中TGFβ1的表达，而增强的TGFβ1则进一步促进HSC活性和其他可致纤维化的活动，从而令肝纤维化情况加剧。基于上述发现，A-FABP被界定为治疗肝纤维化的新靶点。

研究意义

研究团队首次证实了A-FABP可以透过调节肝脏细胞间的相互作用，而成为诱发肝纤维化及其恶化的关键调节因子。是项发现亦将A-FABP界定为肝纤维化的新型治疗靶点。综合过往的研究成果，是次研究发现进一步阐明A-FABP在整个肝脏疾病发展中的致病作用，并加强了针对A-FABP以作治疗肝脏疾病方法的潜力。

研究团队

该项研究是由港大医学院药理及药剂学系助理教授、香港大学生物医药技术国家重点实验室研究员何丽庄博士领导。第一作者为港大医学院药理及药剂学系博士后研究员吴晓萍博士。共同作者包括港大医学院内科学系代谢医学讲座教授、药理及药剂学系讲座教授、香港大学生物医药技术国家重点实验室主任徐爱民教授；港大医学院内科学系讲座教授、*芝基?教授（内分泌及代谢学）、香港大学生物医药技术国家重点实验室临床主任林小玲教授；港?医学院内科学系博?后研究员、中山大学肿瘤防治中心医生束玲玲博士；港大医学院药理及药剂学系研究生张紫玄、宗久榆与博士后研究员李晶晶博士；广东药科大学教授叶得伟教授；医院博士后研究员宋二非博士及王存川教授。

鸣谢

此项研究由香港特别行*区*府食物及卫生局医疗卫生研究基金（）、深圳市知识创新计划–基础研究项目（）、香港特别行*区*府研究资助局协作研究金（C-17W）及卓越学科领域计划（AOE/M-/18）资助。