撰稿：上海交通大医院金倩范建高在年，脂肪性肝病仍是胃肠肝脏病学领域研究和讨论的热点，其中最为重要的事件是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更名之争，以及代谢（功能障碍）相关脂肪性肝病（MAFLD）的新术语及其定义的倡导，以及国内外专家就新命名、新定义进行的广泛讨论。多部国际MAFLD诊疗指南在年10月以后陆续问世。新药研发目前尚处于百家竞技状态，年喜忧参半，但是我们还是从针对肥胖、胰岛素抵抗、代谢紊乱的这些药物中看到了脂肪性肝炎及其肝纤维化的治疗方向。部分机制各异的新药在Ⅱ期临床研究中取得了非常好的数据，可以控制或减少肝脏脂肪累积、纤维化和炎症，期待不久之后的Ⅲ期临床试验取得好的结果。相信在年，国际肝病学术组织将会对NAFLD的更名及新定义提出新的指导性意见，脂肪性肝炎的新药研发方面将会有更大的突破。近日，美国杜克大学Abdelmalek教授应《自然综述胃肠肝病学》编辑部的邀请，近期发表了年度非酒精性脂肪性肝病的精彩回顾。现将该文翻译并适当重新编排如下。尽管年新型冠状病*感染（COVID19）在全球大流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究仍然进展快速。澳大利亚悉尼大学GeorgeJacob教授牵头的国际专家小组提议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病（MFALD）1，但临床实践和临床试验就该病的相关定义和术语需要进一步审议才能成共识。NAFLD/NASH相关文献和药物研究的新靶点层出不穷，以至于难以及时更新至最新相关信息。然而，仔细分析年底至年发表的浩瀚文献会发现一些共同的主题：对疾病发病机制更深入的探讨，NASH诊断及肝纤维化分期诊断方法的进步，以及向美国药品食品监督管理局（FDA）批准疗法迈进一步。以下三篇文章特别提出了这些主题。NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变到伴或不伴有肝纤维化的NASH。虽然肝脂肪变性与肝脏相关并发症的发病率和病死率的增加无关，但是NASH可进展至肝硬化和肝细胞癌等严重阶段，最终导致肝功能衰竭和需要肝脏移植2。肝活检组织学检查至今仍是诊断肝损伤的“金标准”。然而，肝活检的侵入性、并发症及相关费用仍然是个大问题。此外，肝活检标本组织学评估的观察者间变异性较差、观察者内变异性尚可，从而导致临床试验中评估治疗效果的可靠性欠佳3。新兴起来的高清医学是一种通过多参数分析和治疗技术来描述并存储个人健康的综合性手段。肝脏的3D胆管结构使其成为进行几何建模、肝脏微观结构分析以及预测肝脏病理生物学的理想器官。为了定量描述从单纯性肝脂肪变到早期NASH的转变，SegoviaMiranda等4对人体肝脏组织进行了2D和3D成像及数字化重建，这些肝脏组织来自作为对照的健康个体(n=6)、肥胖的健康个体(n=4)、单纯性肝脂肪变的个体(n=8)和早期NASH患者(n=7)。对肝组织切片进行抗原回收，对胆管、肝窦、细胞核、脂滴和细胞边界进行染色，并使用多光子显微镜进行高分辨率的清除和成像。通过肝细胞和脂滴的大小以及分布的差异（沿中心静脉至门静脉轴）或许能区分单纯性肝脂肪变与早期NASH。机器学习框架可以将胆管特征与胆汁流动的动态模拟相结合，以此预测细胞周围胆汁压力的增加和微胆汁淤积，这与患者血清中胆汁淤积生物标志物的升高相一致，从而揭示早期NASH的病理生物学过程。上述方法可用于开发疾病早期诊断的定量工具、评估疾病的进展和/或根据肝组织功能状态个性化调整治疗方案。鉴于有证据表明NAFLD患者胆汁酸信号传导和代谢以及胆汁酸稳态遭到破坏，为此作用于法尼醇X受体（FXR）与成纤维细胞生长因子19轴或胆汁酸结合物的靶向药物可用于治疗NASH5-7。这可能有助于发现新的生物标志物用于诊断（例如单纯性脂肪变性、NASH以及伴有进展性肝纤维化的NASH），并预测组织的功能状态，从而识别出那些可能发生NAFLD/NASH不良临床结局的患者。临床的第一要务是能够识别那些具有较高肝硬化风险的NASH患者，以及符合临床试验和新兴药物治疗标准的NASH患者。年Newsome等8提出了FibroScan-AST（FAST）评分，可以无创识别NASH（NAFLD活动度积分≥4）和显著性肝纤维化（≥F2）患者，以此筛选出那些疾病进展风险增加的患者。这项前瞻性研究是在衍生队列（n=）中进行的，并在来自北美、欧洲和亚洲的多个全球队列（n=人）中得到验证。该研究考虑了NAFLD及其相关肝损伤的五个预测因素：振动控制的瞬时弹性成像测量肝脏硬度、受控衰减参数、谷丙转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）以及谷草转氨酶与谷丙转氨酶的比值。振动控制的瞬时弹性成像、受控衰减参数和AST所组成的肝脏硬度模型的预测性最佳。衍生队列中，灵敏度≥0.90的临界值为0.35，特异性≥0.90的临界值为0.67，而阳性预测值为0.83（人中的84人），阴性预测值为0.85（人中的93人）以及ROC曲线下的面积为0.90（95％CI0.76-0.85）。研究者发现，如果使用FAST评分筛选进入临床试验的患者，随着FAST临界值的增加，筛选失败率将从50％开始下降，从而有助于更准确地识别和筛选出药物试验的候选者，并减少不必要的肝活检次数。与FIB-4和NAFLD肝纤维化评分相比，FAST评分的变异性明显更大。目前尚需进一步的研究来评估FAST评分，以将这种预测模型用于初级护理。NASH的临床负担越来越重，研发有效的治疗方法也同样面临着不小的挑战。目前尚无一种药物获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗NASH。然而，年是标志着希望和审慎乐观的一年，尽管有过多次失败，我们开始看到NASH治疗前景的希望。年末，一项正在进行的多中心、随机、安慰剂对照的三期试验的第一份中期分析报告发表，该试验评估了一种高效、选择性FXR激动剂——奥贝胆酸（OCA）治疗NASH的疗效5。激活FXR可以减少肝纤维化和炎症5。FXR通过多个靶基因、细胞色素和酶的复杂途径调节脂质和葡萄糖代谢。但是，最终当FXR被激活时，它将胆固醇转化为胆汁酸，以增加葡萄糖的储存而减少脂肪的储存。REGENERATE试验的研究者招募了名F2-F3期肝纤维化患者（安慰剂组名，OCA10mg组名，OCA25mg组名）。安慰剂组、OCA10mg组和OCA25mg组分别有12%、18%和23%患者的肝纤维化得到改善5，分别有19%、28%和51%的患者出现轻度至中度瘙痒，各治疗组的严重不良事件发生率相似。与安慰剂组相比，OCA组患者更可能需要他汀类药物来降低血液低密度脂蛋白（LDL）的增加。这项用于评估临床结局的研究尚在进行中。由于COVID19大流行以及FDA要求提供额外的中期后安全性和有效性数据而推迟了OCA用于NASH治疗的最终批准，但是NASH治疗药物的开发先驱无疑推动了该领域的发展。肝纤维化的稳定和逆转是肝脏相关疾病和全因死亡率的主要预测因素，对改善临床结局至关重要。事实证明，实现这一目标是一项艰巨的任务，许多研究药物都无法做到9。然而，一流的FXR激动剂--OCA，为治疗40年前首次提出的NASH开创先河并奠定基础10。这三项研究各自着眼于一个复杂领域，无论是借助新型工具促进临床研究并更好地定义疾病机制和疗效终点，还是向新的治疗方法迈进一步。我们现在必须利用这些发现和经验教训，对其进一步验证和借鉴，以继续致力于改善NAFLD/NASH患者的预后。总之，年非酒精性脂肪性肝病的研究在机制、诊断和治疗方面取得了一些实质性进展。重要进展包括发现细胞和组织特征以提供病理生理学新思路、非侵入性诊断，以及第一个证实肝纤维化改善的III期试验的中期结果。进展要点为：（1）人类肝脏组织的空间分辨3D模型可识别定量的多参数细胞和组织特征，以明确疾病进展，并为非酒精性脂肪性肝病的病理生理学提供新思路4。（2）FibroScan-AST（FAST）评分可无创地识别临床试验和潜在临床实践中具有进行性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）风险的患者。对于那些严重疾病风险较低的患者，它也减少了一些不必要的肝脏活检8。（3）III期REGENERATE研究第18个月的中期分析阳性结果表明，NASH相关肝纤维化出现剂量依赖性改善，这一结果很可能带来临床益处5。本文英文翻译。原文参见：AbdelmalekMF.Nonalcoholicfattyliverdisease:anotherleapforward.NatRevGastroenterolHepatol.Feb;18(2)
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