HBeAg阴性CHB江建宁中华肝脏 [复制链接]

文章来源

中华肝脏病杂志，,28（12）:-

作者：

邓德丽江建宁苏明华王荣明臧伟伟零小樟韦慧兰梁先帅周珲堃何文明郭荣晟

DOI:10./cma.j.cn-1028-

摘要

目的

回顾性分析HBeAg阴性的HBVDNA低病*载量慢性乙型肝炎（CHB）患者的血清学、病*学、生物化学及肝组织学状态及其临床转归，探讨HBeAg阴性低病*载量的CHB患者抗病*治疗的必要性。

方法

从慢性HBV感染者随访队列中纳入HBVDNA水平4lg拷贝/ml，并做肝活组织病理检查的99例HBeAg阴性的CHB患者，其中23例做了第二次肝活组织病理检查。分析患者肝组织炎症、纤维化程度及肝细胞HBsAg和HBcAg状态与年龄、性别、家族史、HBVDNA载量、血清学标志物等指标的关系。比较两次肝活组织病理检查病理肝组织学差异。分析核苷（酸）类似物（NAs）治疗对患者转归的影响。多因素分析采用二分类logistic回归模型，Log-Rank检验比较未NAs治疗患者与NAs治疗患者的肝细胞癌（HCC）累计发生率。

结果

基线肝组织学状况：58.6%（58/99）患者肝组织病理达到明显肝组织损伤（G≥2和（或）S≥2）；单因素Logistic回归分析显示肝硬化（LC）家族史、HBsAg阳性家族史、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶四个因素与明显肝组织损伤成正相关，多因素logistic回归显示的LC家族史是明显肝组织损伤（G≥2和/或S≥2）的主要危险因素。23例患者间隔4.5年行第二次肝活组织病理检查，其中10例未治疗的患者第二次肝活组织病理检查肝组织学有进展，明显肝组织损伤从50.0%上升到90.0%，另13例NAs治疗后第二次肝活组织病理检查肝组织学有改善，明显肝组织损伤从61.5%下降到46.2%。未抗病*治疗患者5年HCC累计发生率显著高于NAs治疗患者（17.7%对比3.8%，P=0.）。

结论

HBeAg阴性低病*载量的CHB患者，大多数肝活组织病理检查达到抗病*指征，尤其是有LC家族史的患者，不抗病*治疗肝组织损伤进行性加重、HCC发生率高；建议HBeAg阴性低病*载量的CHB患者，尤其是年龄大于30岁、有LC或HCC家族史的患者，无论丙氨酸转氨酶水平如何，应该及早启动抗病*治疗。

正文

以往指南推荐[1]，一般人群HBeAg阴性患者，HBVDNA≥IU/m（相当4lg拷贝/ml）时，接受核苷酸类似物（nucleosideanalogues,NAs）抗病*治疗；如果HBVDNA4lg拷贝/ml时，只有肝组织学检查提示明显炎症和/或纤维化（G≥2和/或S≥2）才考虑抗病*治疗[肝硬化（livercirrhosis，LC）、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）患者除外）[1]。肝活组织病理检查具有创伤性，在临床上难以作为常规检查，如果HBeAg阴性且HBVDNA4lg拷贝/ml患者不愿意接受肝活组织病理检查，继续等待是否会错过抗病*治疗时机？其临床转归如何？本研究通过长期NAs抗病*治疗队列，探究HBeAg阴性低病*载量慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者的肝组织学状况，临床转归。阐明HBeAg阴性低病*载量的CHB患者抗病*治疗必要性。

资料与方法

1.研究对象的选择：

本研究项目获得广西医院伦理委员会批准。入选标准：（1）HBsAg和/或HBVDNA阳性6个月以上；（2）患者在知情同意下行肝活组织病理检查；（3）HBVDNA阳性且HBVDNA载量4lg拷贝/ml；（4）HBeAg阴性；（5）患者基线未抗病*治疗。

排除标准：（1）合并丙型肝炎病*、丁型肝炎病*、人类免疫缺陷病*等其他病原体感染；（2）合并药物性肝损伤、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫肝病、全身系统性疾病累及肝脏等；(3)使用过免疫抑制剂感染者；(4)曾经用过干扰素感染者；（5）应用降酶药物感染者；（6）HCC患者、临床诊断LC患者；乙型肝炎LC诊断标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(年版）》[2]相关诊断标准：满足（1）和（2）的病理学诊断或（1）和（3）临床诊断：（1）目前HBsAg阳性，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且有明确的慢性HBV感染史（既往HBsAg阳性6个月），并除外其他病因者；（2）肝脏活组织检查病理学符合HCC表现者；（3）符合以下5项中的2项及以上，并除外非肝硬化性门静脉高压者：①影像学检查显示LC和/或门静脉高压征象;②内镜检查显示食管胃底静脉曲张;③肝脏硬度值测定符合LC;④血生物化学检查显示白蛋白水平降低（35g/L）和/或凝血酶原时间延长（较对照延长3s);⑤血常规检查显示血小板计数×10?/L等。

2.相关定义：

低病*载量（low-levelviremia，LLV）：HBVDNA水平持续或间歇大于检测下限但小于4lg拷贝/ml[3]。

3.研究方法：

所有研究对象均来自广西医院本团队随访队列。本团队自年建立了抗病*治疗的慢性HBV感染者的随访队列，对患者全程管理，定期随访、检测血清HBVDNA、HBV血清学标志物、肝功能。HBVDNA定量检测采用荧光定量PCR法，检测下限拷贝/ml，试剂由湖南圣湘公司提供；HBV标志物检测采用荧光免疫分析法，试剂由上海新波生物技术有限公司提供；生物化学仪器为日本日立公司全自动生物化学分析仪，试剂由上海执诚物科技股份有限公司提供。以上检测均由广西医院检验中心完成。

患者签署知情同意书后接受B超引导下行肝活组织病理检查。采用一次性美国巴德公司穿刺活检针（MN，16G×20cm），穿刺针穿刺活组织长度1.5cm,所获得标本用10%甲醛固定，石蜡包埋，肝组织切片后分别行苏木精-伊红染色和网状纤维染色，由两位病理学教授盲法将肝脏炎症分为G0～G4级，将肝纤维化分为S0～S4期。肝组织内HBsAg和HBcAg表达检测用SupervisionTM二步法免疫组织化学检测，试剂由福州迈新生物技术有限公司提供，以上均由广西医院病理科完成。

4.统计学分析：

数据结果采用SPSS22.0统计学软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（xbar±SD）表示；计数资料采用百分率表示；多因素分析采用二分类logistic回归模型，Log-Rank检验比较未NAs治疗患者与NAs治疗患者的肝癌累计发生率。当P0.05时，差异有统计学意义。

结果

1.研究对象一般特点及疗效分析：

年7月至年2月本团队慢性HBV感染者随访队列中HBVDNA水平＜4lg拷贝/ml，并做肝活组织病理检查HBeAg阴性的CHB患者例，剔除肝穿刺基线已经抗病*治疗、合并其他肝炎等不符合入组标准的22例患者，共有99例符合纳入标准进入统计分析。患者一般资料见表1。

2.基线肝组织学状态以及与血清学、家族史的关系：

99例HBeAg阴性低病*载量的CHB患者，肝组织平均炎症活动度G（1.61±0.97）级，纤维化程度S（1.73±1.40）期；损伤程度详见图1。明显肝组织损伤（G≥2和（或）S≥2）达58.6%（58/99）。肝细胞HBsAg（+）和/HBcAg（+）占91.9%。采用单因素logistic回归模型对可能影响患者明显肝组织损伤（G≥2和（或）S≥2）的危险因素[年龄、性别、HBVDNA水平、ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）、乙型肝炎家族史、LC家族史]进行单因素分析，筛查出ALT、AST、乙型肝炎家族史、LC家族史具有统计学意义，再进一步进行多因素logistic回归模型分析，显示LC家族史是肝组织明显损伤（G≥2和（或）S≥2）的危险因素，见表2。

3.患者肝组织学及临床转归：

23例患者平均间隔4.5年行第二次肝活组织病理检查，其中10例未经抗病*治疗的患者第二次肝活组织病理检查肝组织学有进展，明显肝组织损伤（G≥2和/或S≥2）从50.0%上升到90.0%，LC从10.0%上升到30.0%，并发生1例HCC；另13例经NAs抗病*治疗后，第二次肝活组织病理检查肝组织学有改善，患者明显肝组织损伤比例（G≥2和/或S≥2）从61.5%下降到46.2%，LC比例从23.1%下降到0，见图2。

99例患者肝穿后失访16例、未抗病*治疗21例、NAs治疗62例。未抗病*治疗组患者5年肝癌累计发生率显著高于NAs抗病*治疗患者（17.7%vs3.8%,P=0.），见图3。

讨论

以往研究认为HBV感染自然史中[1]，免疫控制期的感染者处于低复制期，此期患者肝脏病理学提示无或仅有轻度炎症，可有或无纤维化，因此，不主张积极抗病*治疗。也有研究表明不活跃的HBV携带者仍然有HCC和肝相关死亡的风险，Yenilmez等[4]研究发现在年轻的低病*载量CHB患者中，发生明显的肝纤维化达30.2%。本研究入组的HBeAg阴性低病*载量的CHB患者ALT正常占96.0%，临床上尚不符合《慢性乙型肝炎防治指南（版）》一般人群抗病*治疗指征，但肝活组织病理检查却显示58.6%出现明显肝组织损伤（G≥2和/或S≥2），达到指南抗病*治疗指征。虽然本研究93.9%患者年龄≥30岁，缺乏对低年龄段患者情况的反映，但Yenilmez等[4]研究也显示，即使是年轻的低病*载量CHB患者仍不可忽视发生肝纤维化的风险。

一般认为CHB患者发生LC是多因素共同作用的结果，本研究单因素、多因素分析显示LC家族史是明显肝组织损伤（G≥2和/或S≥2）的主要危险因素，HBsAg家族史、ALT和AST异常是次要危险因素。有研究指出[5]，病程长、LC家族史是LC的危险因素。我国慢性HBV感染以母婴传播为主，有HBsAg家族史的患者，往往HBV感染时间长，肝脏炎症持续时间就越长，导致肝纤维化风险高。在本研究中，有LC家族史的患者发生明显肝组织损伤（G≥2和/或S≥2）是无LC家族史的患者的15倍，因此有HBsAg家族史，尤其是LC家族史的CHB患者更应当重视。

有研究指出，持续低水平HBVDNA会促进CHB的进展[6]，长期的NAs治疗可逆转肝组织损伤[7]。本研究中，未抗病*治疗的患者，第二次肝活组织病理检查肝组织学明显进展，LC、HCC发生率升高；而经NAs治疗的患者第二次肝活组织病理检查肝组织学有所改善，治疗后LC均已逆转。可见，HBeAg阴性低病*载量的CHB患者，给予NAs治疗是能够获益的，可逆转明显肝组织损伤和LC，降低肝癌的风险。

抗病*治疗最终目标是减少硬终点事件（HCC）[3]。虽然Cho等[8]的研究提示即使有效抑制HBV复制不能完全消除HCC的风险，但Paik等[9]研究也表明，长期有效的NAs治疗可降低HCC的发生风险。本研究的长期随访结果显示，低病*载量ALT正常的CHB患者，不抗病*治疗5年HCC累计发生率高达17.7%，而NAs治疗后HCC发生率明显降低到3.8%，提示：病*存在，即使是低载量，依然是导致肝癌根本原因。事实上，在临床实践中，对于低病*载量的CHB患者，NAs治疗更容易获得完全病*学应答，我们的研究也显示HBeAg阴性低病*载量的CHB患者予以NAs治疗有效，能够临床获益。既然我国一线NAs药物已经可及、可负担，为什么这类患者还要等待观察呢？随着循证医学证据的增加，年中国指南[3]已经放宽了抗病*治疗适应症：只要HBVDNA阳性，无论病*载量如何，ALT异常也不限于升高2倍；年龄大于30岁、有肝硬化或肝癌家族史的患者，也可无需行肝活组织病理检查即可以启动抗病*治疗[3]。本研究佐证了新版指南放宽抗病*治疗适应症的必要性。

综上所述，HBeAg阴性低病*载量的CHB患者，即使ALT正常，大部分患者的肝组织学已达到抗病*治疗指征（G≥2和/或S≥2），如果不抗病*治疗肝组织损伤进行性加重，LC、肝癌发生风险明显增高，而抗病*治疗能够逆转LC，减少HCC硬终点事件，因此，建议HBeAg阴性低病*载量的CHB患者，尤其是年龄大于30岁、有肝硬化或肝癌家族史的患者，无论ALT水平如何，应该及早启动抗病*治疗。

本研究建立在长达10多年的随访队列及数据库的基础上，数据可靠，但该研究入组患者年龄偏大，行二次肝穿的患者例数偏少，仍需扩大样本量，纳入不同年龄段低病*载量的CHB患者，为HBeAg阴性低病*载量的CHB患者抗病*治疗提供更广泛可靠的依据。

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