痛风石患者急性痛风发作，怕药物伤肝拒绝止痛
“刘医生，降尿酸的药物伤肝，你有没有别的方法帮我降尿酸？”李先生躺在病床上问我。
李先生，47岁，身高1.68米，体重斤，明显偏胖；整个人倒是保养得不错，一张娃娃脸，总是笑嘻嘻的；牙齿也整洁，笑起来像是能让人忘掉烦恼。
李先生因慢性痛风性关节炎住院。慢性痛风性关节炎是痛风进入了第四期，前三期分别是高尿酸血症期，急性痛风性关节炎期和痛风间歇期。而急性痛风性关节炎反复发作，就会出现多关节受累，并且从急性期的关节局部肿胀，发展为慢性期的关节畸形、局部骨质破坏、痛风石等表现。
很不巧，李先生的慢性痛风性关节炎，正是长出了痛风石；而他自己毫无察觉，这还是因为他身材过胖的原因，长在脚上的痛风石，只是让脚看上去大了一圈：如果不是体查时发现脚面发硬，我也不会建议他做一下肌骨超声检测；如果不是肌骨超声检测发现尿酸盐沉积的双轨征，我想还可能会将他当作普通急性发作的病人。
李先生确实也是痛风急性期，整个脚面都出现红、肿、热、痛的体征，他自己告诉我：“刘医生，很奇怪的是，现在我的急性痛风发作，还没以前疼了。”这是因为当进入慢性痛风性关节炎期后，反复发作的疼痛让神经的触感降低，另外因为持续的疼痛也会导致尿酸盐结晶的刺激性不会那么强烈。
李先生问我：“刘医生，刚刚做血常规检查时，我发现我的尿酸怎么比还低呢？”
我回答他：“其实这很常见，因为急性期大量的炎性因子产生才导致出现疼痛的情况，另外一方面是应激激素水平升高，肾代谢性尿酸排泄增加，所以这个时候你的血尿酸水平要比平时低60~μmol/L。李先生，不仅是您，有大约三成的患者急性痛风发作，血尿酸可以处于μmol/L的正常水平甚至还要低一些的。”
我正打算安排为李先生做急性期消炎镇痛处理，可是他一把拉住我：“刘医生，我一直都不愿意吃那些消炎止痛的药物，因为我听说对肝有损伤。”
我笑了笑：“那你这么多年就这么忍着的？难怪发展到慢性痛风性关节炎。”我又转头问了他一句：“李先生，您喜欢喝酒吧？”
李先生有些疑惑：“刘医生，您是怎么知道的呢？我自己可没主动给您说，您也没问我啊。”
我拿着他的病历，对他说：“我都已经写进病历了。谁叫您急性痛风过来时，嘴里还冒着酒气呢。”我话锋一转，“李先生，您知道喝酒也伤肝吗？如果要好好治疗痛风，我们该来权衡一下利弊了；如果您不愿意，即使痛风石取出来后，您不正常降尿酸，那还是会再次长痛风石的。”
这时候，李先生才问出开始的那句话，就是关于降尿酸药物对肝的影响。今天，我就来好好分析一下：是药物伤肝厉害？还是尿酸伤肝严重？有没有两全其美的办法？
药物能伤肝吗？降尿酸和止痛药可能让肝损伤
药物能伤肝吗？当然能。比如抗生素、消炎镇痛药、消化系统用药、免疫抑制剂、抗病*药、他汀类降脂药、抗结核药、口服避孕药等西药，以及苦杏仁、木薯、毛冬青、苍耳子、蒲*、姜半夏、*药子、石菖蒲等中药使用不当也可能导致肝损伤或者肝炎。
治疗痛风的药物能伤肝吗？能，我们不能否认。包括急性痛风性关节炎期的消炎镇痛药物以及间歇期的降尿酸药物，都有可能伤肝。这些药物所致肝脏损伤与其他药物性肝病一样，其发生机制有两种：
内脏肝脏*性：呈剂量依赖性，为药物的直接肝*性，也就是摄入体内的药物和其代谢产物对肝脏的产生的直接损伤，一般与服药剂量有关。
特异体质反应：依赖个体的易感因素与暴露于一定剂量的药物或其*性代谢产物协同的作用，一般与剂量无关，但是与个体易感性相关。
为什么肝脏这么容易受伤呢？因为肝脏是人体内主要的解*器官。在身体代谢过程中，门静脉收集来自腹腔的血液，而这些血液中的有害物质及微生物抗原体物质，都在肝内被解*和清除。
肝脏解*主要有几种方法：氧化、还原、分解、结合和脱氧的化学方法，让有*物质变成无*物质或合成后经尿液或粪便排出；有些有*物质分泌后随胆汁排出；有些有*物质被贮积在肝脏然后小量慢慢排出；有些有*物质被肝细胞直接吞噬。
那么，降尿酸和消炎镇痛的药物，是如何让肝出现损伤的呢？这主要是看相关的药物是不是通过肝肾代谢，已经对肝肾是否造成*性。我们可以来了解一下，相关常用药物是否有相关不良反应或禁忌症。
秋水仙碱：常用急性痛风消炎镇痛药物，其不良反应包括少数患者可出现肝功能异常和转氨酶升高；长期大剂量使用秋水仙碱可能导致肝功能损伤，肝组织病变等；禁忌症包括严重肝损害者应禁止使用。
非甾体抗炎药：因使用非甾体抗炎药（NSAIDs）所致的肝损害约占全部药物性肝脏损害的9%，非甾体抗炎药不仅用于痛风急性期止痛消炎，还用于包括类风湿关节炎、骨性关节炎等风湿免疫性疾病。其不良反应与急性病*性肝炎相似，表现为恶心、乏力、食欲下降，严重者出现*疸；生化改变主要是碱性磷酸酶与谷氨酰转肽酶升高，丙氨酸转氨酶与天门冬氨酸转氨酶正常或升高。禁忌症包括肝功能损害的患者剂量减小，肝功能不全的患者避免使用。
糖皮质激素：激素类药物临床应用广泛，不仅仅应用于急性痛风消炎镇痛，糖皮质激素药物及其代谢产物均可引起肝脏损伤。糖皮质激素对肝脏的作用包括促进肝内糖异生、增加肝内蛋白质合成、抑制枯否氏细胞的吞噬作用。其不良反应包括不同程度的肝区胀痛、隐痛、乏力、食欲减退等消化道症状，查体可以见肝肿大和脾肿大。禁忌症包括脂肪肝、酒精肝等肝脏疾病患者禁止使用。
别嘌醇：别嘌醇对肝脏伤害不大，主要表现为肝功能异常，这种不良反应出现的几率比较低；还有一种是中*性肝炎，主要是由于发生别嘌醇超敏反应导致。别嘌醇超敏反应是服用别嘌醇后1~4周出现皮肤、肝、肾、眼、胃肠道、血液等全身反应，不仅是肝损伤出现。
非布司他：根据门诊痛风患者不良反应或事件记录，3.5%左右的痛风患者服用非布司他后转氨酶升高，但停药后肝酶恢复正常；非布司他导致肝功能损害，主要与年龄、饮酒、他汀类药物的使用、脂肪肝以及基础的肾功能损害有关。
苯溴马隆：5.25%左右的痛风患者服用苯溴马隆后会出现轻中度肝损害、肝功能异常、肝细胞损害、肝酶升高、肝炎和肝区疼痛等。苯溴马隆导致的肝损害多为迟发型，用药时间越长，肝损害程度越严重，预后越差。苯溴马隆造成肝损害主要与其他药物不合理使用、年龄较大患者使用有关。
总而言之，对于痛风性关节炎而言，无论消炎镇痛药物还是降尿酸药物，都有可能造成肝损伤，这与使用药物的患者年龄、身体状况以及对药物的敏感度、药物的剂量等有关。
我告诉李先生：“我们所说的药物造成肝损伤，是可能，意思是有风险，其实几率不会很大。相比其它药物而言，比如降尿酸药物造成的肝损害风险其实小了不少。”
也正因为如此，医生才会建议痛风患者在使用降尿酸药物之前检查肝功能。如肝功能正常，那么在用药后发现转氨酶升高，就有可能是药物引起的不良反应，因此就需要停药或减量；如肝功能本来就已经有损伤，那么就需要根据肝损伤情况进行合理用药，尤其对用量以及药物相互作用上要多注意。
尿酸也能导致肝损伤，不仅伤肝还是伤心伤肾
我对李先生说：“不要以为只有药物可能对肝造成损伤，尿酸本身就能对伤肝。”我告诉他，“如果您的尿酸持续居高不下，也许您的肝脏已经出了问题。”
有些痛风患者也会出现肝疼痛的情况，肝疼痛是怎么回事呢？一般位于右侧胁肋下，也就是右上腹麦氏点附近，有时还会牵扯到右下腹导致全腹部疼痛。普通的肝损伤可能无法出现肝区疼痛，当有肝硬化、肝炎或脂肪肝时，肝脏可以不同程度肿大，导致肝包膜过度扩展拉伸引起苦楚悲痛或者不适。
在没有使用药物急性痛风止痛或者降尿酸，而痛风患者出现肝疼痛的情况，还是因为尿酸本身对肝脏的影响。
为什么尿酸会对肝脏造成影响呢？也许在大家意识中，尿酸80%是经过肾脏排泄，所以对肾脏影响较大。但我们不要忘记，20%来自于食物中摄取的嘌呤和80%体内生成的嘌呤，在肝脏中被分解后形成的尿酸。
人体参与尿酸的合成有两种途径，一种是非嘌呤基的前体经过一系列步骤合成次*嘌呤核苷酸，转化为腺苷酸和鸟苷酸，从而生成尿酸；一种是直接从肝脏中来的嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸。
我们也知道，如果肝脏代谢嘌呤功能异常，那么就会生成过多的尿酸，这一部分高尿酸血症患者就属于尿酸生成过多型；而如果肝脏代谢嘌呤功能正常，而肾脏排泄尿酸功能不正常，这一部分高尿酸血症患者就属于尿酸排泄减少型；如果肝脏代谢嘌呤功能和肾脏排泄尿酸功能都异常，这一部分高尿酸血症患者就属于混合型。根据这个原理，现在部分科学家也在研究如何让肝脏分解尿酸能力恢复正常的相关药物。
因为尿酸在肝脏从头合成和补救合成，所以高尿酸血症与肝脏疾病存在独立的相关性。我们可以来看看相关研究：
一项基于名体检人群的研究表明，有人诊断为高尿酸血症，有人被诊断为脂肪肝。检测结果显示，脂肪肝组与非脂肪肝组患者的年龄、BMI、血尿酸、血肌酐、甘油三酯、空腹血糖、舒张压、收缩压以及肌酐清除率等指标存在明显差异；血尿酸水平与脂肪肝显著相关，而且独立于其他指标。
另外一项纳入例美国成年人的研究评估了高尿酸水平和脂肪肝的关系，研究发现，增加的血尿酸水平与脂肪肝的发生存在强烈的相关性，而且脂肪肝的患病率及严重程度的逐步增加也与进一步增加的血尿酸水平有关。
相关前瞻性随访研究也证实了血尿酸水平与脂肪肝的发生及进展显著相关，血尿酸水平是脂肪肝进展的一个风险因素，会促进肝细胞脂肪化过程。高尿酸血症导致脂肪肝的研究并不多，但是流行病学已经显示，脂肪肝与高尿酸血症的出现会极大程度提高心血管疾病的危险性及患者死亡率。
高尿酸血症与脂肪肝以及肝损伤的相关机制可能为：
高尿酸血症与脂肪肝都与代谢综合征紧密联系，可能通过尿酸引起胰岛素抵抗，进而出现代谢综合征，过高的血脂让脂肪蓄积于肝脏细胞，长成脂肪肝；也可能是代谢综合征，一方面通过升高的甘油三酯引起肝脏脂肪的蓄积，一方面对肾脏对尿酸的排泄进行有效抑制，促进血尿酸水平的上升。
尿酸通过直接诱导肝损伤，已有的基础性研究表明，尿酸通过直接诱导的肝脂肪沉积、氧化应激、升高炎症因子水平、诱导凋亡等，在慢性肝炎肝纤维化中，发挥重要作用，成为肝脏纤维化的促进因子，也就是说，尿酸可能是肝病进展的直接和间接促进因子。
尿酸可以促进脂蛋白的氧化和炎症，它们被认为是在非酒精性脂肪肝发生和发展的两个重要因素，血尿酸和许多炎症标志物之间存在显著的阳性关系，所以ATP（腺嘌呤核苷三磷酸）的消耗与血尿酸本身可能导致肝细胞损伤、肝酶升高和肝脏疾病的进展。
保护肝功能的同时，要小心生活习惯也让肝受伤
像李先生一样，对药物造成的肝损伤和尿酸造成的肝脏疾病分不清的人有不少。只有充分理解痛风及高尿酸血症在肝病发生和发展过程中的作用，以及相关治疗痛风消炎镇痛和降尿酸药物的不良反应，才能在选择治疗方案时，因人而异地给予规范的诊疗，避免药物可能造成的不良反应，同时予以生活方面的调整。
我们要明确，药物导致的肝损伤风险远远低于高尿酸血症导致的肝损伤；药物造成的肝损伤如果早期发现，通过积极的治疗是可以逆转的。
那么，如何避免因为治疗痛风的药物造成的肝损伤，以及痛风已经出现肝损伤的患者该注意什么呢？刘医生给出如下建议：
痛风急性期避免肝损伤的用药：对既往有肝炎、肝硬化等肝病史的痛风患者，在使用秋水仙碱、非甾体抗炎药以及糖皮质激素急性痛风消炎镇痛时，应该尽量少用或减量，避免引起肝功能恶化和病情加重；如无肝损伤问题，在用药后出现有肝功能异常、转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、谷氨酰转肽酶升高等表现后应立即停药；对相关药物引起的肝损伤应该早诊断、早停药、早治疗，以改善预后。
痛风降尿酸避免肝损伤的用药：对既往有肝损伤或者肝病史的痛风患者，根据尿酸增高原因，进行合理选药，并根据肝功能情况进行减量或合理应用；严重肝肾功能不全患者禁用别嘌醇，轻中度肝功能不全患者使用非布司他无需调整剂量；使用苯溴马隆时需注意避免与其他具有肝*性的药物合用可能导致肝损伤；对于降尿酸药物从小剂量开始使用，逐渐加量，出现肝功能相关指标异常，根据医生指导考虑减药或停药。
治疗痛风时的保肝用药：根据痛风及高尿酸血症的疾病进展与活动度，以及肝功能状况合理使用肝功能药物。在医生指导下使用维生素E、熊去氧胆酸、双环醇以及中药保肝护肝，适当服用去脂性药物如胆碱、蛋氨酸、肌醇等，疗程通常为半年至一年。痛风合并高血脂或高血压的患者，在长期服用降脂药或降压药时，也需要定期检测肝功能。
治疗痛风时日常保肝生活：无论治疗痛风还是治疗肝损伤都需要注意饮食，一般建议在保持营养均衡的前提下以高蛋白、低脂肪、低嘌呤、低盐和少糖的食物为主，同时忌辛辣；牛奶、枸杞、百合、樱桃等天然食物对于痛风降尿酸有利，也可以辅助修复肝功能，建议可以多摄入；在痛风间歇期注意多运动，让体重平稳下降，减少腰围，控制脂肪；日常生活少熬夜、让压力减少点，少抽烟；拒绝饮酒，长期过量饮酒可能导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化等疾病，也是导致血尿酸增高和诱发急性痛风发作的独立风险因素，因此建议尤其是有肝脏疾病的患者戒烟戒酒。
在给李先生讲述了降尿酸药物和高尿酸对肝脏的影响后，我对李先生说：“治疗痛风为什么需要医生而不是自行用药？这是因为医生会根据实际病情，包括肝功能、肾功能、血压、血糖和血脂等生化指标，以及痛风的病情进展合理治疗。”
而有多少痛风及高尿酸血症患者因为害怕药物的副作用而不敢进行治疗呢？当痛风疾病一再拖延的时候，谁能想到痛风石、关节活动能力下降、痛风肾、尿酸性肾结石、脂肪肝、其他代谢性疾病和心血管疾病也会纷至沓来？当这些痛风的伴发疾病到来时，治疗反而更加困难。
[1]焦健,高歌.激素类药物与肝损伤.《中国社区医师》,年第19卷第1期；
[2]孙启越,李春艳,孟华,非甾体类抗炎药对肝脏损伤作用的研究进展.《临床消化病杂志》,年第30卷第3期；
[3]刘晓玲.体检人群中高尿酸血症与脂肪肝的相关性.《中华临床医师杂志》,年第10卷第4期；
[4]中华医学会肝病学会分会药物性肝病学学组.药物性肝损伤诊治指南.年；
[5]蔡昌豪,董雪娟.酒精与肝损伤.中华老年医学杂志.年第27卷第3期；
[6]杨立明,刘彬,吕洋,路来金.痛风性关节炎并痛风肾病（肾功能不全尿*症期）的诊断与治疗.时珍国医国药.年第18卷第12期；
[7]宋金萍,王涛,陈雪梅,杨洁,张富春,尚靖.秋水仙碱肝损伤机制探讨.中国药理学通报.年第27卷第7期。
供稿
刘良运痛风科主任
编辑
宣教科
审核
任根梅主任医师
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