盛山行研NASH百亿美元市场的中场战 [复制链接]

文

俞国华博士及盛山投研团队

前言

随着丙型肝炎逐渐可以被药物治愈，NASH（非酒精性脂肪肝炎）正逐渐成为导致肝癌和肝移植的主要原因，“隐匿杀手”渐渐向人类亮出狰狞獠牙。只是主流市场目前还没有任何获得批准的NASH治疗方法，亿级的患者人群、巨大的未满足临床需求背后蕴藏的百亿美元市场自然吸引了全球制药公司的追逐。过往胜少败多的NASH药物研发历史说明这条路并不平坦，阻碍NASH研发的不仅仅是NASH机理不够清晰，缺乏合适的临床前动物模型供药物筛选验证，临床终点的确定始终没有摆脱风险较大的肝活检，再加上NASH无创检测还不够精准，种种问题都有待研发人员去攻克。

3期阳性临床结果的奥贝胆酸是目前人类对抗NASH唯一可用部队，可惜遭到FDA质疑替代疗效终点是否能平衡*副作用风险，这是NASH领域的又一重大挫折还是FDA对众多有潜力的2期临床候选者的期待？后续众多公司也从不同机理设计的不同靶点药物正秣马厉兵陆续向NASH发起冲锋，相关领域的投资交易也十分活跃。国内NASH研发虽然落后于国外，但这几年各药企也纷纷布局NASH领域。从处于NASH新药研发关键之年的年向未来看，国际上NASH研发谁将取得新的突破，国内各大企业又是谁可以拔得头筹，患者、医学界和资本都充满期待。

一、NASH流行病学及市场

1.NAFLD及NASH流行病学

2.NASH市场

二、NASH发病机理及现有干预手段

1.NASH组织学特征

2.基于纤维化分期的NASH现有干预手段

三、NASH研发管线

1.奥贝胆酸：擦身而过首个治疗NASH药物

2.ELAFIBRANOR（RPPARα/δ激动剂）

3.MGL-（THRβ激动剂）

4.NGM（FGF19）

四、NASH领域资本交易及国内企业布局

五、NASH研发痛点

1.临床前模型

2.非侵入性检测

六、NASH研发趋势

一

NASH流行病学及市场

非酒精性脂肪肝（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一类排除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（肝内脂肪含量大于5%）为主要特征的临床病理综合征，这其中包括单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝纤维化和肝硬化，乃至进展到肝癌（HCC）。NASH一般是NAFLD进展至病理生理涉及脂肪沉积（脂肪变性）之外还伴有炎症和纤维化的阶段。

1.1NAFLD及NASH流行病学

在过去的一个世纪里，人类生活方式发生了巨大的变化，从根本上改变了疾病谱的发生。NAFLD已成为世界范围内肝病最重要的病因之一。

图1：NAFLD全球发病率

来源：文献1

1.2NASH市场

非酒精性脂肪肝炎（NASH）被大家视为肿瘤免疫治疗后的又一个新蓝海，EvaluatePharma预测全球NASH药物的市场规模在百亿美元以上，只是主流市场目前还没有任何获得批准的治疗方法。

图2：美欧六国NASH药物治疗市场

来源：Informa

二

NASH发病机理及现有干预手段

图3：NASH研究发展史

来源：文献2

2.1.NASH组织学特征

Day和James在年建立了NASH“二次打击”假说，其中脂肪变性是第一次打击，暴露于炎症细胞因子是第二次打击，导致细胞死亡和炎症。后来随着深入的研究发现NASH的发病不限于二次打击，是多重打击造成的结果。

图4：NASH的组织学特征和患病率

图A和图B显示肝活检标本中NASH的典型组织学特征：气球样变的肝细胞（箭形）、炎性浸润（箭头）和纤维化（图B）。图C显示美国成年人群中NASH、肝硬化和原发性肝癌的相对分布。

来源：文献3

2.2.基于纤维化分期的NASH现有干预手段使用

改善饮食习惯和生活方式以及减少体重仍是NAFLD患者的首选治疗方式，按照欧洲和美国等主流市场的临床指南（EASL/AASLD等），通常在肝活检确诊的纤维化在2期以上的NASH患者才推荐使用药物治疗。目前全球主要法规市场针对NAFLD都尚未批准有效治疗药物。

图5：NASH现有干预手段

来源：文献4

三

NASH研发管线

NASH新药研发近年来一直是一股热潮，国际大药企诺华、辉瑞、吉利德、礼来，新兴创业公司Intercept、Genfit、NGM都在此领域投入大量资源。Informa最新检索NASH研发管线有约个，曾申报NDA的奥贝胆酸，三期有5个，处于二期的37个，处于一期的20多个，随时间推移管线明显增加。

图6：靶点及临床阶段维度下的NASH管线分布

来源：IQVIA

图7：信号通路维度下NASH的管线分布

来源：文献4

目前尚未批准用于NASH治疗的药物，但临床试验中的几种潜在药物已经展现出有希望的治疗效果，相比之下一些药物在临床试验中表现不佳，而这些药物的作用机制又大多和抗纤维化相关，所以给业内留下了单纯抗纤维化有点介入过晚回天泛术的印象。

图8：NASH领域近期在研药物

来源：各公司披露信息

3.1.奥贝胆酸：擦身而过首个治疗NASH药物

奥贝胆酸（ObeticholicAcid，商品名Ocaliva）是由美国Intercept制药公司研发的FXR激动剂药物，Intercept公司最早于年5月27日获美国FDA批准上市治疗PBC，奥贝胆酸同时也在开发NASH的适应症。

图9：奥贝胆酸作用机理及Intercept公司股价表现

来源：Intercept公司

公司年在纳斯达克上市，其最主要资产就是奥贝胆酸。Intercept制药的股价曾经在年突破美元/股，市值突破亿美元，后因产品的临床数据试验结果影响了公众对其肝病治疗的期望。奥贝胆酸在安全性方面（瘙痒和LDL升高）有着极为明显的缺陷，这为后来者留下了一定开拓空间，也是美国FDA质疑奥贝胆酸最大原因之一，同时对缓解肝纤维化这个替代终点能否带来长期获益提出了要求，最后FDA以CRL待之，目前Intercept市值仅12亿美元。

图10：奥贝胆酸3期临床结果

来源：Intercept公司

3.2.ELAFIBRANOR（RPPARα/δ激动剂）

Elafibranor是Genfit公司研发的一款RPPARα/δ激动剂，可改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态和脂代谢，并且可减轻炎症，其大中华区权利已转让给拓臻生物。除了NASH新药研发，Genfit已在推进NASH的IVD检测工具，这是通过检测特定标记物组合（Mir-34a,Alpha2-巨球蛋白,YKL-40,HbA1c）加上算法计算实现的，已在3期病人入组时得到验证，预期年通过FDA认证。

图11：Elafibranor的3期72周中期疗效结果

来源：Genfit公司

在已经揭晓的3期临床试验72周疗效数据显示，elafibranor用药组中19.2%的患者达到了NASH解决并且纤维化无恶化的主要终点，而安慰剂组为14.7%。elafibranor用药组中24.5%的患者达到了纤维化改善至少一级的次要终点，而安慰剂组为22.4%。两个结果及其他代谢相关的次要终点都无法体现出统计学意义的显著改善。最终GENFIT遗憾宣布停止治疗成人NASH和纤维化的III期RESOLVE-IT临床试验。Genfit公司已于年三月份在纳斯达克上市，近期受临床失败影响市值不到2亿美元。

3.3.MGL-（THRβ激动剂）

MGL-是另一款旨在治疗NASH患者的候选药物，由MadrigalPharmaceuticals公司开发，该公司纳斯达克市值19亿美元，其主要资产就是MGL-。它是一款“first-in-class”的甲状腺激素受体（THR）β特异性激动剂，THRβ为肝脏表达亚型，可以调节基础代谢率特别是脂代谢。在年11月公布的2期临床试验结果表明，MGL-不但能够降低LDL胆固醇和其它导致动脉粥样硬化的脂质水平，而且能够显著清除NASH症状并持续改善转氨酶水平，2期的结果显示了非常不错的治疗潜力，而且在以脂肪代谢为主要作用机制的NASH药物中有着最强的表现（近期披露的索马鲁肽也有非常积极的消除NASH二期数据）。MGL-的安全性和耐受性良好，多数不良反应都较轻微。同类型的VK在2期数据中入组人数较少、缺失活检数据。这一疗法的3期临床试验已于年3月开始。

图12：MGL-的2期临床结果

来源：Madrigal公司

3.4.NGM（FGF19）

NGM由NGMBiopharma开发，NGMBiopharma于年4月份在纳斯达克上市，目前市值13亿美元。NGM是一个经蛋白质工程改造过的人体激素类蛋白质：成纤维细胞生长因-19（FGF19）。NGM已披露的II期临床研究显示NGM是在研药物中，无论化学药和生物药，唯一的能在治疗12周（3个月，每日皮下注射）后，同时满足NASH消退和纤维化逆转的临床终点。

图13：NGM的2期临床结果

来源：NGMBiopharma公司

四

NASH领域资本交易及国内企业布局

NASH领域近年来新药项目转让、并购交易火热，全球范围内NASH领域3年近30个项目发生转让并购（部分信息未完整披露），投融资上国内外新兴医药企业近一年来十余起，且金额均较为重磅，可谓十分活跃，也印证了《华尔街日报》对NASH领域“大药企的一个大肥差”的描述。

图14：NASH领域近年来项目转让

来源：Informa、公开信息

图15：NASH领域近年来投融资事件

来源：公开信息

国内有NASH管线的公司超过20家，包括拓臻、众生、君圣泰、歌礼、先为达、雅创医药、来凯医药、天士力、派格、微芯、广生堂、东阳光、正大天晴、康哲药业、新元素医药、康哲药业、科伦药业等，外企在国内进入临床的管线比如诺华、默沙东。管线方面拓臻生物布局较为全面且也有license-in的较为后期的管线，其他药企及biotech靶点较多集中在FXR这个确定性较高的靶点，其他靶点上的探索也有布局，部分公司未明确披露靶点，整体来看国内NASH领域研究还处在较为初期的阶段。

图16：国内药企NASH管线

来源：各公司披露信息

五

NASH研发痛点

5.1.临床前模型

肝组织是异型的，体外模型不能完全反映人的肝内外环境，而大型动物模型价格昂贵，小鼠模型一直是研究NASH最常用的临床前研究模型。老鼠是天然不存在NASH这个疾病的，尽管在动物模型中诱导脂肪变性甚至炎症相对容易，但由于疾病进程中相关信号通路和整体转录组学差异，大部分动物模型都难以重现人类疾病特征，如肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常以及肝细胞气球样变、纤维化进展等。

图17：NASH常用临床前动物模型

来源：药明康德、文献5

NASH是全身性代谢综合征的一部分，因此复杂性要比病*性肝炎高出一个数量级，目前没有动物模型能够理想模拟人类NASH环境、机制和病理，不同靶点药物可能在不同模型发挥功效，这样在临床前体内药理研究中模型的选择直接影响其参考意义，所以找到一个和候选药物靶点作用通路契合，较好模拟牵涉到的发病机理过程，多组学数据也能证实药物潜在药效的临床前模型是当下合适的选择，亦或者多个主流临床前模型均进行测试。

5.2.非倾入性检测

作为一种“沉默的疾病”，NASH早期并不会显露出明显症状，这也使得患者在确诊时，病情往往已积重难返。而且因为缺少用于诊断、风险评估、治疗监测的非侵入性生物标志物或影像学手段，极大制约着NASH领域药物的临床开发[6]。NASH的病人入组是非常困难的，Intercept和Genfit公司在3期招募患者时均出现了入组缓慢的情况。每次说服一个患者入组都存在麻烦，因为需要两次肝组织活检，一次在最开始，一次在最后，这样才能获得真正的决定性证据。

对于早期的2期临床试验，FDA鼓励研发人员先进行概念验证性试验，再开启大规模的临床项目。在概念验证性试验中，任何有科学合理性的非侵入疾病特异生物标志物、AST与ALT等常规指标，以及影像评估均可以作为临床终点。Genfit、Cirius、NGM和BMS都在开展NASH的临床研究，同时也都在寻找验证能够用于诊断、预后的生物标志物。

影像学和生物标志物应该是和活检数据一致的，但是我们还不能完全做到。理想的NAFLD/NASH生物学标志物需要符合以下几点：1）在生物学上可行、准确并具有重复性；2）迅速/经济/无创/容易获取；3）适合筛查、诊断和监测及随访；3）脂肪变性、炎症、纤维化三方面均能指征；4）与疾病活动度/纤维化分期相关；5）辅助预后的评判。国内药企在这方面也有一定布局，拓臻生物与华中科技大学数字PET实验室在NASH及相关肝病研究领域达成战略合作伙伴关系，推广全数字PET技术在药物临床试验阶段的应用，希望借此开发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相关肝病领域无侵入性诊断方法、发现潜在的靶点。

NASH的筛查

作为隐匿的疾病NASH病人自我感知度很差，要想达到所期待的百亿美元市场，早期诊断（非确诊）技术也是必须的一环。NASH相比单纯性肝脏脂肪变疾病风险剧增，将NASH从单纯NAFLD中区分出来对于其预后及管理具有重要意义，即便目前缺乏明确治疗药物，较早生活方式介入或者共病治疗药物也有较大获益，而且未来随着越来越多的药物可能获批，这个需求会越来越高。

在大多数肝脏损伤中，细胞凋亡是肝细胞坏死的重要原因，而肝细胞凋亡亦是NASH的突出特征，在肝细胞凋亡及细胞坏死发生过程中肝细胞骨架中的细胞角蛋白-18（CK-18）释放出来，并且稳定的存在外周血当中。以此为基础，较多研究提出CK-18可以作为一个独立的参数区分NASH和单纯性脂肪变性，能较好地反应NASH，这方面有获得CE认证的瑞典Peviva公司的CK18-M30检测试剂盒。

国内NASH筛查方面较少有公司布局，苏州和锐生物科技有限公司引进瑞典Peviva公司的CK18-M30酶联免疫诊断试剂盒，经中国人群大规模临床样本验证获得CFDA批准产品化。在引进国外技术的基础上，自主研发了基于sH2a和CK18-M65的早期肝纤维化系列试剂盒，三款产品中两项进入到脂肪肝临床诊疗指南。

六

NASH研发趋势

4级肝纤维化的患者是最需要药物救治的患者但已经很难出现逆转，即使有可能也需要用药数年时间，这对一个大型三期实验来说成本太高，不是个会优先考虑突破的疾病人群，也许在未来已上市药物在联合用药时会优先考虑4级患者。F0-F1患者通常无明显症状，患者支付意愿受到了限制，而且早期纤维化一部分患者可以在非药物干预下逆转，这为临床试验如何筛选排除这部分患者或如何做出临床效果差异设置了挑战，这方面的临床试验也需要很长时间才能显示出治疗的成效，虽然一些肝病医师认为最好的治疗NASH的方法是早发现早干涉。相对而言NASH最佳的药物介入治疗的时机是在NASH（F2-F3），这个阶段病人出现了肝功能损伤但不严重，NASH病理特征明显，方便入组和临床终点观察，FDA与EMA也开始建议开发人员聚焦在F2或者更后期药物治疗，这个阶段有望率先显示治疗效果进展。

中后期临床终点选择上目前统一采用病理NAS/SAP评分和纤维化评分共同或者其中之一改善，但这两个所谓金标准其实也不能精确预测后续是否会发生进展以及多久发生进展，所以有足够的空间和动力去推动更合理临床终点设置的探索，甚至可以是无创技术的临床终点。长期随访的大型临床试验为这些无创biomarker和检测手段的发现和验证提供了一个独特的机会，药企和IVD研发公司应当尽早合作，从入组时的病人筛选到最终无创临床终点的验证替换。NASH的诊断金标准始终是肝活检这种侵入性操作，对患者来说风险较大、难以承受，药企在临床试验中需要耗费更多的时间与精力去筛选患者。患者入组缓慢一直是NASH研发公司中后期临床试验想要解决的难题，无创biomarker和检测手段的助力很大程度上可以加速招募。

PD1中国临床试验入组速度是国外的5-7倍，在NASH这一领域有理由相信会有类似的现象。虽然短期内中国不会提供可观的NASH市场份额，但一定可以提供足够多的NASH临床试验病人，所以立足中国做有全球权益的NASH药物有其独特优势。NASH整个领域国际上都是相对年轻的领域，国内基本无国际多中心NASH2/3临床试验的经验（除评估维生素E的EVENS项目、诺华开展的LMB胶囊等极少量临床试验）。随着中国ICH的加入、国内新兴biotech对NASH的布局，相信未来中国实施国际NASH多中心临床试验将会越来越普遍，新药公司、临床PI、CRO等将会很快被训练为具有相当水准的NASH临床试验参与者。

NASH通路的多样化以及认知的不足，导致目前在研的管线作用机理非常多样化，很难相信这么多机制药物大部分可以获得成功，同时何种药物最终会成功在早期也是很难判断出来的，除非能看到POC的数据。虽然已经有首个一定疗效的奥贝胆酸出现在人们眼前，但还离理想控制NASH还差距甚远。奥贝胆酸缺陷明显但一定程度证实了FXR通路对NASH的影响，FXR激动剂这个方向后续应该会有公司继续探索。现处于2期临床中的较多药物都显示出了未来成药的可能性，这可能也是FDA对奥贝胆酸严格的底气来源，但也必须正视NASH新药研发有着比其他领域更有陡峭的“死亡之谷”。

NASH事实上人类对其认知还处在相当朦胧的阶段，未来也许会将其视作多种疾病的集合，每种疾病都有不同的治疗方法。药物联用是大家比较认可的一个治疗方向，也有一些联合用药的临床试验正在探索之中，但是NASH研发还处于一个摸索中前进的状态，现阶段是否适合开展联合用药的临床试验还有一些争议，两个未验证的臭皮匠抵不抵得上一个诸葛亮真是未知之数。联合用药整体可能是NASH治疗领域中后场的故事，同时可预见未来大药厂收购NASH的资产依然会非常频繁。

参考文献：

[1].YounossiZ,AnsteeQM,MariettiM,etal.GlobalburdenofNAFLDandNASH:trends,predictions,riskfactorsandprevention[J].Naturereviews.Gastroenterologyhepatology,,15(1):11.

[2].SanyalAJ.Past,presentandfutureperspectivesinnonalcoholicfattyliverdisease[J].NatureReviewsGastroenterologyHepatology,,16(6):-.

[3].LongoDL,DiehlAM,DayC.Cause,Pathogenesis,andTreatmentofNonalcoholicSteatohepatitis[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(21):-.

[4].SumidaY,YonedaM.CurrentandfuturepharmacologicaltherapiesforNAFLD/NASH[J].JournalofGastroenterology,.

[5].FriedmanSL,Neuschwander-TetriBA,MaryR,etal.MechanismsofNAFLDdevelopmentandtherapeuticstrategies[J].NatureMedicine,.

[6].SanyalAJ,FriedmanSL,McCulloughAJ,etal.Challengesandopportunitiesindrugandbiomarkerdevelopmentfornonalcoholicsteatohepatitisindingsandre