核苷类药物在HBV相关性肝细胞癌综合治疗 [复制链接]

随着肝脏外科技术的提高，肝细胞癌（肝癌）的手术切除率不断提高，术后并发症发生率及死亡率也不断降低。然而，近20年来我国肝癌术后5年生存率并无显著提高，小肝癌术后5年生存率也无明显改善。对于HBV相关性的肝癌，过去我们往往重视肝癌的生物学特性及复发转移机制、肝癌的局部治疗（手术、TACE、消融等），而忽视了HBV与肝癌预后的关系，以及抗病*、减轻肝脏炎症等系统性治疗的作用。

随着对肝癌系统化综合治疗的研究不断深入，HBV相关性肝癌术后抗病*治疗越来越受到重视。不同的研究都发现，HBV的活跃程度与肝癌的发生密切相关。研究认为，HBV-DNA浓度与肝癌的发生密切相关，并且HBeAg阳性患者的肝癌发生率明显高于HBeAg阴性患者。进而研究发现，使用核苷类药物抗病*治疗可抑制HBV-DNA的复制,肝癌的发生率明显低于未行抗病*治疗者。这些研究均给我们启示：HBV相关性肝癌患者的预后是否也与HBV的不同状态有关，如HBV-DNA浓度、HBeAg阳性等；抗病*治疗能否减轻患者肝脏的炎症及纤维化，抑制病*的再激活，并降低肝癌术后复发率以及提高总体生存率。近年的临床研究获得了大量有关HBV与肝癌预后的相关数据,为通过抗病*治疗提高肝癌术后生存率提供依据。

一、抗病*治疗的意义

1.降低肝癌术后肝衰竭的发生率：研究结果表明，HBV相关性肝癌术后肝衰竭的发生除了与术中肝切除量、肝血流阻断时间、出血量等因素有关外，还与HBV-DNA浓度有关。HBV-DNA高浓度的患者术后肝衰竭的发生率明显高于HBV-DNA低浓度患者（6.7%比3.3%，P=0.）,提示由于HBV-DNA高浓度导致肝脏炎症反应加重，肝脏耐受手术打击的能力下降。而术前通过抗病*治疗抑制病*复制，则可明显降低术后肝衰竭的发生率，降低术后死亡率。

2.防止病*再激活：手术、化疗、放疗等创伤均可使HBV相关性肝癌患者HBV再激活，导致患者肝功能受损甚至肝衰竭而死亡。研究表明，肝癌手术后可引起13.5%～20.0%的患者HBV再激活，导致患者发生肝衰竭的几率明显增加。除手术外，TACE、放疗、射频消融以及全身化疗等均可导致HBV再激活，而给予抗病*治疗则可明显降低HBV再激活的发生率，进而降低肝衰竭的发生率和死亡率。

3.降低HBV相关性终末期肝病的发生率：研究表明HBV-DNA浓度与HBV相关性终末期肝病（肝性脑病、上消化道出血、原发性腹膜炎、肝癌等的发生率密切相关。HBV-DNA高浓度者的终末期肝病发生率明显高于HBV-DNA低浓度者，而长期抗病*治疗则可以明显降低终末期肝病的发生率，延长患者生存期。

4.减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化：多个随机对照研究表明，长期服用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等核苷类抗病*药可明显减轻慢性乙型病*性肝炎（慢乙肝）患者肝脏炎症，延缓甚至逆转肝纤维化，改善肝脏功能，使之更能耐受手术或其他抗肿瘤治疗对肝脏的打击，降低肝衰竭

的发生率。

5.降低肝癌患者术后晚期复发率：大样本回顾性研究及前瞻性随机对照研究均显示，长期服用核苷类抗病*药物能明显抑制HBV-DNA复制，可显著降低肝癌术后复发率，尤其是降低晚期复发率，这与通过抑制病*复制，减轻肝脏炎症，改善肝脏微环境密切相关。

6.提高肝癌患者生存率：近年来，越来越多的报道显示长期抗病*治疗可显著提高肝癌患者的术后生存率。其机理包括降低患者术后晚期复发率，改善肝功能，降低终末期肝病的发生率以及防止HBV再激活使患者能耐受针对肿瘤的各种治疗。另外，TACE联合抗病*治疗、射频消融联合抗病*治疗均能明显提高患者生存率。

二、抗病*治疗的指征

抗病*治疗对改善肝功能，降低术后复发，延长患者生存期具有非常重要的作用。近年来，国内外慢乙肝治疗指南中均增加了有关HBV相关性肝癌抗病*治疗的内容，《慢性乙型肝炎诊治指南》（版）、《原发性肝癌诊疗规范》（版）等均写入了HBV相关性肝癌的抗病*治疗内容。年国际上更是首先提出了《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病*治疗专家共识》。根据循证医学证据以及专家共识，认为以下情况下应该给予患者抗病*治疗：（1）HBV-DNA≥IU/ml（或≥copies/ml）或HBV-DNA能检出者，在行肝癌治疗的同时（包括手术、TACE、射频消融及放疗等）应给予核苷类抗病*药物治疗；（2）HBVDNAIU/ml或未能检出者，在进行手术、TACE及放疗等治疗过程中应密切观察HBVDNA的浓度，一旦发现病*再激活，应立即给予抗病*治疗。也有学者认为在进行手术、TACE及化疗之前应给予抗病*治疗以防止病*再激活，因为即使HBV-DNA阴性患者在手术或TACE后仍有20%～30%的患者会发生病*再激活，对此目前尚无统一意，需要更多的循证医学证据；（3）HBeAg阳性患者ALT升高者应给予抗病*

治疗，因HBeAg是影响肝癌预后的独立危险因素之一；（4）HBV相关性肝癌在行肝移植等需应用免疫抑制剂治疗时应在术前服用抗病*药物，且术后长期服用，防止病*再激活。

三、抗病*药物的选择及疗程

目前国内常用的核苷或核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦。拉米夫定与替比夫定的耐药率较高，前者5年耐药率可达65%；阿德福韦抗病*效果较差，病*转阴率较低，且有肾*性；恩替卡韦属速效低耐药药物，已被欧美肝病协会推荐为一线用药。由于种种原因，国内慢乙肝治疗指南中仍将上述4种药物定为一线药物，但推荐使用恩替卡韦。替诺福韦属速效低耐药药物，也被欧美肝病协会推荐为一线用药，目前已在国内进行临床试验，但尚未获批准上市。我们的观点是HBV相关性肝癌的抗病*治疗不完全相同于慢乙肝抗病*治疗，因为肝癌患者要经受手术、化疗、放疗等打击，易使病*再激活并造成肝功能损害，因此宜选用速效低耐药的药物，以便能最快速达到抑制病*复制的目的，并不易产生变异。有研究表明，病*变异可导致肝功能损害，而且肝癌术后复发率明显高于未变异者；另外，病*应答效果差的患者（服药24周后HBV-DNA未降至阴性者）术后复发率明显高于完全应答者。因此，对于HBV相关性肝癌患者，宜选用恩替卡韦或替诺福韦为一线用药，或拉米夫定联合阿德福韦，以达到速效及低耐药的目的，提高用药的安全性。

80%以上的肝癌均合并肝纤维化，并且肝癌患者通常需经受手术、化疗、放疗等打击，因此抗病*治疗应是长期的过程，并且长期抗病*治疗可减轻肝脏炎症和纤维化，降低终末期肝病发生率，降低肝癌术后晚期复发率，提高5年生存率，因此应长期服用抗病*药物而不应中途停药，某些慢乙肝抗病*的停药指征并不适合肝癌患者。

四、展望

虽然针对HBV相关性肝癌患者抗病*治疗的重要性已得到公认，但仍有许多问题值得进一步探讨。如HBV-DNA阴性的肝癌患者术前是否需要立即行抗病*治疗还是发现病*再激活后再给予抗病*治疗；已经服用拉米夫定或阿德福韦等药物的患者是否需要换药或加药以预防发生耐药并提高抗病*效果；抗病*治疗降低肝癌术后复发率的机制是什么；抗病*治疗后机体尤其是肝脏免疫炎症微环境如何变化；如何联合多学科对抗病*治疗患者进行长期有效的随访管理，提高患者的依从性，使抗病*治疗更规范、合理、有效，均是今后值得深入研究与探讨的问题。