人类遗传学研究表明编码巨噬细胞c-聚体酪氨酸激酶(MerTK)受体的MERTK的亚型变异对肝纤维化具有保护作用，但其机制尚不清楚。作者发现，ADAM17介导的肝巨噬细胞中MerTK裂解在脂肪变性到NASH转变过程中减少，并且具有抗裂解MerTK突变的小鼠NASH纤维化增加。巨噬细胞MerTK促进ERKTGFb1通路，激活肝星状细胞（HSCs）并诱导肝纤维化。这些数据为肝巨噬细胞在NASH纤维化中的作用提供了新的切入点，并为MerTK作为NASH纤维化的遗传危险因素提供了一个可信的机制。
研究结果
01
巨噬细胞MerTK促进NASH小鼠肝纤维化，巨噬细胞MerTK在携带NASH纤维化保护性MERTK多态性的人肝脏中表达较低
在包括肝脏在内的所有细胞类型中，巨噬细胞表达最高水平的MerTK。作者通过流式细胞术分析了不同肝巨噬细胞群体中细胞表面MerTK的表达，发现MerTK主要在F4/80hiCD11blowCLEC4F+驻留巨噬细胞（库普弗细胞，KCs）。为了研究MerTK在与NASH相关的肝纤维化中的作用，作者比较了野生型（WT）小鼠和喂食NASH促进饮食的Mertk-/-小鼠。在MerTK缺陷型小鼠中，通过Picrosirius红色染色，胶原基因表达和aSMA+区域评估的肝纤维化减少，而通过脂质滴面积评估的肝脂肪变性没有改变。作者还发现携带至少一个A等位基因的受试者的MERTKmRNA在血液单核细胞中表达比GG基因携带者的更低。总之，小鼠数据显示，肝巨噬细胞中的MerTK会促进NASH发展为纤维化；人类数据表明，A等位基因与NASH纤维化保护有关。
02
巨噬细胞MerTK的激活导致TGF-β1的增加，从而激活HSCs产生胶原
接下来探索巨噬细胞MerTK如何促进NASH纤维化，重点
